Note ABES Synthèse de nouveaux ligands du récepteur CD1d : applications à la vaccination anti-tumorale Synthesis of new ligands of CD1d receptor : applications to anti-tumor vaccination a-galactosyl-céramide Cellules dendritiques Cellules iNKTs Vectorisation Ciblage des cellules dendritiques Liposomes A-galactosyl-ceramide Dendritic cells INKT cells Drug delivery systems DCs targeting Liposomes 547.2 Ligands Immunothérapie anticancéreuse Vaccins anticancéreux Vaccins synthétiques Cancer L’objectif de cette thèse a été d’optimiser la réponse immunitaire anti-tumorale induite par les cellules dendritiques (DC) et les cellules iNKTs, en réponse à la prise en charge du KRN7000 (a-galactosyl-céramide) par la molécule CD1d située sur les DCs. Le premier axe de travail visait à synthétiser de nouveaux analogues du KRN7000, en fonctionnalisant la position C6 du sucre et en greffant un groupement phényl sur l’une des chaînes grasses. Les études in vitro ont montré que les modifications apportées par rapport au KRN7000 n’ont pas altéré la prise en charge des molécules obtenues par les DCs. Dans tous les cas, une sécrétion de cytokines a pu être observée. Des études complémentaires visant à décrire le profil cytokinique in vivo sont en cours. Le second axe a consisté en la mise au point d’une stratégie de vectorisation du KRN7000 afin de favoriser sa présentation aux DCs, en l’associant à des molécules d’intérêt comme un peptide spécifique d’une tumeur, une molécule de ciblage des DCs ou des ligands des TLRs. Dans les conditions utilisées, le phénomène d’anergie induit classiquement par l’administration répétée du KRN7000 n’a pas pu être levé. Cependant, nous avons montré d’une part que le KRN7000 vectorisé dans les liposomes est toujours pris en charge par les cellules dendritiques, et d’autre part qu’une réponse immunitaire se traduisant par la production de cytokines par les cellules iNKTs est induite. The aim of this project was to optimize the anti-tumor immune response induced by dendritic and iNKTs cells, in response to KRN7000 (a-galactosyl-ceramide), which interacts with CD1d molecule situated on DCs. At first we synthesized new analogues of KRN7000, by functionalizing the C6 position of the carbohydrate moiety and by grafting a phenyl group on one of the fatty chain. In vitro studies indicated that chemical modifications of KRN7000 did not alter its interaction with CD1d. In all cases, cytokine secretion was observed. Further studies are in progress to describe the in vivo cytokine profile. In a second step, we developed liposomal constructs incorporating KRN7000 to optimize its presentation to DCs. Some constructions containing KRN7000 were able to associate a peptide, a targetting molecule of DCs or TLR ligands. Even if the anergy phenomenon induced by repeated administrations of KRN7000 could not be regulated by the use of liposomes, we have shown that encapsulated KRN7000 is still supported by DCs and that an immune response resulting in cytokines secretion by iNKT cells is induced. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 4983701 Université de Strasbourg Strasbourg 2012-12-31 https://theses.hal.science/tel-00767140 application/pdf 4926478 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2012/Ehret_Christophe_2012_ED222.pdf http://www.theses.fr/2012STRAF006/abes https://theses.hal.science/tel-00767140 https://theses.hal.science/tel-00767140 https://theses.hal.science/tel-00767140 https://theses.hal.science/tel-00767140 https://theses.hal.science/tel-00767140 Ehret Christophe 1983-11-19 FR 164619321 40101527 https://theses.fr/2012STRAF006 2012STRAF006 https://doi.org/10.70675/5e659f98ze3bez4a50z9ee6zba734d27eae2 2012-06-07 Chimie biologique et thérapeutique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Frisch Benoît MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 061388505 Trifilieff Elisabeth MADS_PRESIDENT_DU_JURY 113508980 Passirani Catherine MADS_RAPPORTEUR_1 150782780 Boturyn Didier MADS_RAPPORTEUR_2 142719153 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 CH 156504081 Chémo-biologie synthétique et thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157555011 207315 ddc:540 Frisch Benoît Trifilieff Elisabeth Passirani Catherine Boturyn Didier École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Conception et application de molécules bioactives (Strasbourg) PDF 4983701