Note ABES Conception, synthèse et activité anti-hyperalgésique de dérivés de guanidine comme antagonistes des récepteurs du neuropeptide FF (NPFF) Design, synthesis and anti-hyperalgesic activity of guanidine derivatives as antagonists of neuropeptide FF (NPFF) Neuropeptide FF Douleur Aminoacides Guanidine Réactions catalysées au cuivre Réactions catalysées au palladium Neuropeptide FF Guanidine Α-amino acids Catalysts copper and palladium reactions 547.2 615.19 Neuropeptides Guanidine Analgésiques Chimie pharmaceutique Le traitement des douleurs sévères repose dans la plupart des cas sur l’utilisation d’analgésiques opiacés. Cependant après administration répétée d’analgésique morphinique, on observe une tolérance aux agents morphiniques. Au niveau moléculaire, l’hypothèse physiopathologique met en avant la participation de systèmes ‘’dits anti-opiacés’’, comme le système du neuropeptide FF (NPFF). Dans un premier temps, une méthode de synthèse a été développée pour introduire divers α-aminoacides sur les chlorures d’α-hétéroaryle correspondants. Cette méthode originale, faisant appel aux conditions et catalyseurs décrits par Buchwald, a conduit à la découverte de ligands puissants de ces récepteurs. D’autre part, notre travail s’est basé sur la conception, la synthèse et l’étude des relations structure-activité d’autres familles de ligands pour les récepteurs du NPFF. Plusieurs séries de molécules ont été étudiées, parmi elles deux grandes familles : les aminoguanidines hydrazones et les quinolin-2-yl guanidines. Cette étude nous a permis d’identifier plusieurs ligands actifs in vitro (nanomolaire) et in vivo sur les récepteurs du NPFF. Ainsi nous disposons actuellement de ligands sélectifs vis-à-vis des deux récepteurs du NPFF. Une difficulté de synthèse des aryl/hétéroaryl guanidines a été rencontrée, en particulier avec les anilines appauvries en électrons. Pour cela nous avons développé une méthode de guanidinylation directe des halogénures d’aryle/hétéroaryle catalysée par le cuivre. Cette méthode de synthèse de dérivés de guanidines N-monosubstituées s’est montré très efficace, généralisable à quasiment tous les systèmes aromatiques et hétéroaromatiques. Enfin, quelques observations inattendues au cours de la réalisation de la réaction de Buchwald ont été décrites. The treatment of severe pain involves in most cases the use of opioid analgesics such as morphine or fentanyl. However, after repeated administration of narcotic analgesics, a tolerance to opioid agents is observed. This result needs to gradually increase the dose of drug to obtain the desired analgesic effect. At the molecular level, the pathophysiological hypothesis emphasizes the participation of so-called ''anti-opioid'' systems, like the neuropeptide FF (NPFF) system. Initially, a synthetic method was developed to introduce various α-amino acids on various α-heteroaryl chlorides. This original method, using the conditions and catalysts described by Buchwald, led to potent NPFF receptor ligands. Then, our work was based on the design, synthesis and study of structure-activity relationships of other ligands for NPFF receptors. Several series of molecules have been studied. Among them two large families were selected: aminoguanidine hydrazones and quinolin-2-yl guanidines. This study allowed us to identify several potent ligands in vitro (nanomolar Ki) and active in vivo. So we have now selective ligands towards the two NPFF receptors. A loss of reactivity during the synthesis of aryl / heteroaryl guanidines was observed, in particular with electron deficient anilines. For these compounds we developed a new method of direct guanidinylation of aryl and heteroaryl halides catalyzed by copper. This method of synthesis of N-monosubstituted guanidines is very effective, generalizable to almost all aromatic and heteroaromatic systems. Finally, some unexpected observations during the completion of Buchwald reaction were described. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 13361815 Université de Strasbourg Strasbourg 2013-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2012/HAMMOUD_Hassan_2012_ED222.pdf Hammoud Hassan 1984-01-01 FR 164275290 40714042 https://theses.fr/2012STRAF008 2012STRAF008 https://doi.org/10.70675/cf5b19f9ze076z4740z8c0fzb6868e3d4a24 2012-03-30 Chimie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Bourguignon Jean-Jacques MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 060787511 Schmitt Martine MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 079364020 Bourel-Bonnet Line MADS_PRESIDENT_DU_JURY 112359485 Dodd Robert Hugh MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 060787821 Fehrentz Jean-Alain MADS_RAPPORTEUR_1 05992831X Routier Sylvain MADS_RAPPORTEUR_2 118636367 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 CH 156504081 Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR 7200 157623483 ddc:540 ddc:610 Bourguignon Jean-Jacques Schmitt Martine Bourel-Bonnet Line Dodd Robert Hugh Fehrentz Jean-Alain Routier Sylvain École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg) PDF 13361815