Etude structurale de l'inhibition des cholinestérases par les neurotoxiques organophosphorés : stratégie de réactivation
Langue Français
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Auteur : Wandhammer, Marielle
Date de soutenance : 16-02-2012

Directeur(s) de thèse : Goeldner, Maurice - Nachon, Florian

Président : Sabatier, Laurence
Rapporteur(s) : Renard, Pierre-Yves - Weik, Martin

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Chémo-biologie synthétique et thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie biologique et thérapeutique
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Réactivateurs, Acétylcholinestérase, Butyrylcholinestérase, Neurotoxiqnes organophosphorés, Inhibition, Cristallographie, Énantiosélectivité, Bioépurateurs
Mots-clés :
  • Acétylcholinestérase
  • Anticholinestérasiques
  • Agents neurotoxiques
Résumé : Les pesticides et toxiques de guerre organophosphorés sont responsables d'intoxications qui se révèlent préoccupantes pour les autorités sanitaires. La recherche de solutions thérapeutiques pour pallier le manque de moyens efficaces pour contrer ces intoxications apparaît comme essentielle. L'acétylcholinestérase (AChE), enzyme de régulation de l'influx nerveux, en est la cible principale.Au cours de cette thèse, nous avons, d'une part, mis en place une stratégie de conception de molécules capables de réactiver les cholinestérases dites vieillies. Dans ce but, plusieurs dizaines de molécules ont été conçues et synthétisées. Leur évaluation in silico par docking moléculaire et in vitro par mesure d'affinité pour l'enzyme et par étude cristallographique n'a pas permis d'obtenir la réalkylation espérée, mais ce travail nous a offert quelques nouvelles perspectives.D'autre part, nos travaux de cristallographie de l'inhibition de la butyrylcholinestérase humaine par les agents V et le sarin montrent que cette cholinestérase a une énantiosélectivité altérée pour ces inhibiteurs chiraux par rapport à l'AChE humaine. Ceci implique la nécessité de quantités d'enzyme plus importantes pour atteindre la capacité protectrice désirée et donc un surcoût non négligeable. L'AChE humaine serait finalement un bioépurateur de neurotoxiques organophosphorés économiquement plus viable.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2012STRAF017
Type de ressource : Thèse