Étude pluridisciplinaire de peptides liés à la maladie d'Alzheimer : de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) aux oligomères de bêta-amyloïde et aux inhibiteurs de gamma-sécrétase
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 14/05/2015 (communication intranet).
 
Auteur : Itkin, Anna
Date de soutenance : 14-05-2012

Directeur(s) de thèse : Bechinger, Burkhard - Raussens, Vincent - Ruysschaert, Jean-Marie

Président : Goormaghtigh, Erik
Rapporteur(s) : Huster, Daniel - Warschawski, Dror
Membre(s) du jury : Hellwig, Petra - Prévost, Martine

Établissement de soutenance : Strasbourg - Université de Bruxelles
Laboratoire : Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie
Classification : Physique, Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : La maladie d'Alzheimer (AD), La protéine précurseur de l'amyloïde (l'APP), Modulateurs de la γ-sécrétase, Le peptide bêta-amyloïde (Abeta), Oligomères de l’Abeta, Gamma-sécrétase, Résonance magnétique nucléaire à l'état solide (ssNMR), La spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (FTIR)
Mots-clés :
  • Protéine amyloïde bêta
  • Protéines membranaires
  • Fourier, Spectroscopie par transformée de
  • Alzheimer, Maladie d'
Résumé : Une des caractéristiques histopathologiques de la maladie d'Alzheimer (AD) est la présence de plaques amyloïdes formées par les peptides amyloïdes β (Aβ) de 40 et 42 résidus, qui sont les produits de clivage par des protéases de l'APP. Afin de comprendre le rôle des variations structurelles du TM dans le traitement de l'APP, les peptides APP_TM4K ont été étudiés dans la bicouche lipidique en utilisant l’ATR-FTIR et ssNMR. Tandis que la structure secondaire globale du peptide APP_TM4K est hélicoidale, hétérogénéité de conformation et d'orientation a été observée pour le site de clivage γ et , que peuvent avoir des implications dans le mécanisme de clivage et donc dans la production d’Aβ. Les peptides Aβ s'agrègent pour produire des fibrilles et aussi de manière transitoire d'oligomères neurotoxiques. Nous avons constaté qu'en présence de Ca2+, l’Aβ (1-40) forme de préférence des oligomères, tandis qu'en absence de Ca2+ l'Aβ (1-40) s’agrège sous forme de fibrilles. Dans les échantillons sans Ca2+, l’ATR-FTIR révèle la conversion des oligomères en feuillets β antiparallèles en la conformation caractéristique des fibrilles en feuillets β parallèles. Ces résultats nous ont amené à conclure que les Ca2+ stimulent la formation d'oligomères d'Aβ (1-40), qui sont impliqués dans l’AD. Les positions et une orientation précise de deux nouveaux médicaments puissants modulateurs de la γ-sécrétase - le benzyl-carprofen et le sulfonyl-carprofen  dans la bicouche lipidique, ont été obtenus à partir des expériences des ssNMR. Ces résultats indiquent que le mécanisme probable de modulation du clivage par la y-sécrétase est une interaction directe avec le domaine TM de l’APP.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2012STRAF051
Type de ressource : Thèse