Note ABES Développement d'immunothérapies du carcinome hépatocellulaire et de l'infection par le virus de l'hépatite C Immunotherapies of hepatocellular carcinoma and hepatitis C virus infection Immunothérapie Carcinome hépatocellulaire Infection par le virus de l'hépatite C Gène de toxicité conditionnelle Economic stability Immunotherapy HCV reinfection Monoclonal antibody 571.96 Virus de l'hépatite C Immunologie de transplantation Cancer Le virus de l’hépatite C (VHC) est une des causes majeures de carcinome hépatocellulaire (CHC), dont les traitements ont une efficacité modéré. La transplantation hépatique (TH) est l’option thérapeutique de choix mais est limitée, chez les patients chroniquement infectés par le VHC, par une réinfection systématique du greffon. Nous proposons d’utiliser des lymphocytes génétiquement modifiés (LGM) issus de donneurs sains qui ont fait leurs preuves pour le traitement d’hémopathies malignes et qui,exprimant un gène suicide, peuvent être éliminés en cas d’effets secondaires. Nous montrons maintenant que ces LGM présentent d’une part une activité anti-tumorale vis-à-vis du CHC, et d’autre part un effet anti-viral envers le VHC. L’objectif est la création d’une banque de LGM allogéniques prêts-à-l’emploi, avec des avantages en termes de coût, de logistique et de disponibilité immédiate par rapport aux approches classiques d’immunothérapies, autologues pour la plupart. Parallèlement, nous avons étudié in vivo l’effet anti-viral d’un anticorps monoclonal anti-claudin-1 dirigé contre un co-récepteur duVHC et inhibant l’entrée du VHC dans les hépatocytes humains. Grâce à un modèle d’infection par VHC de souris présentant un foie chimérique humanisé, nous montrons que cet anticorps permet de prévenir efficacement l’infection par le VHC. Nos résultats apportent les preuves de concept de l’utilisation de deux produits, anticorps anti-claudin-1 et LGM, pour la prévention de la réinfection du greffon hépatique par le VHC, les LGM pouvant également être envisagés en association avec les thérapies actuelles du CHC. The hepatitis C virus (HCV) is a major cause of hepatocellular carcinoma (HCC),whose treatments are of limited efficacy. The liver transplantation (LT) is the optimal therapy but is limited by a very rapid and universal HCV reinfection of the liver graft. We propose to use healthy donor-derived suicide gene modified lymphocytes (GML), known to be efficient for the treatment of hematological malignancies and that can be eliminated in case of adverse events. We show now that GML have a strong anti-tumoral activity against HCC and an anti-viral effect on HCV. Our objective is to create a bank of ready for-use allogeneic GML which could have numerous advantages in terms of costs,logistics and immediate availability, as compared with autologous immunotherapies. In parallel, we have studied the in vivo anti-viral effect of a monoclonal antibody (mAb) directed against an HCV coreceptor, claudin-1, inhibiting HCV entry in human hepatocytes. Using a human liver-chimeric mouse model of HCV infection, we show that this mAb can efficiently prevent HCV infection in vivo. Our results provide the proofs of concept that these two products, anti-claudin-1 mAb and GML, could be used for the prevention of liver graft HCV reinfection, while GML could further be used for the treatment of HCC, in combination with current HCC therapies Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 4379468 Université de Strasbourg Strasbourg 2012-12-31 https://theses.hal.science/tel-00922983 application/pdf 1794203 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2012/Leboeuf_Celine_2012_ED414.pdf http://www.theses.fr/2012STRAJ001/abes https://theses.hal.science/tel-00922983 https://theses.hal.science/tel-00922983 https://theses.hal.science/tel-00922983 https://theses.hal.science/tel-00922983 https://theses.hal.science/tel-00922983 Leboeuf Céline 1985-11-08 FR 160619858 40302717 https://theses.fr/2012STRAJ001 2012STRAJ001 https://doi.org/10.70675/32973098zde22z476dz87e1zca70922d123a 2012-03-05 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Robinet Éric MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 059307897 Fournel Sylvie MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 071575529 Tiberghien Pierre MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 066843626 Fournel Sylvie MADS_RAPPORTEUR_1 071575529 Verhoeyen Els MADS_RAPPORTEUR_2 159656028 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Institute for Translational Medicine and Liver Disease (Strasbourg ; 201X-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR_S748 157770885 93772 ddc:570 Robinet Éric Fournel Sylvie Tiberghien Pierre Fournel Sylvie Verhoeyen Els École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Interactions virus-hôte et maladies hépatiques (Strasbourg) PDF 4379468 confidentialité 2012-03-05 2013-12-31 confidentialité 2012-03-05 2013-12-31 restriction 2012-03-05 2013-12-31 confidentialité 2012-03-05 2013-12-31 confidentialité 2012-03-05 2013-12-31