La méthylation de CBP détermine des sites de liaison distincts au niveau de la chromatine pour le récepteur nucléaire à l'estradiol
Langue Anglais
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Auteur : Walia, Mannu
Date de soutenance : 24-02-2012

Directeur(s) de thèse : Gronemeyer, Hinrich

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Protéine CBP, Oestradiol, Cancer, Facteur de croissance, CARM1
Mots-clés :
  • Estradiol
  • Transcription génétique
  • Methyltransferases
  • Épigénomique
  • Protéine CBP - Dissertations académiques
Résumé : L’oestradiol est l’une des hormones sécrétées par les ovaires. Non seulement impliquée dans le développement des organes sexuels chez les femmes, cette hormone aurait également un rôle important dans la carcinogénèse. En effet, l’oestradiol agit comme facteur de croissance dans le cancer, et c’est pourquoi la thérapie anti-hormone apparaît efficace dans le traitement du cancer du sein. Dans ce projet, nous avons étudié comment une seule molécule pouvait être aussi polyvalente, en modifiant certains cofacteurs altérant ainsi l’expression de certains gènes. L'Œstradiol agit sur l’ADN en recrutant le récepteur aux œstrogènes via les éléments hormonaux-sensibles. La liaison des œstrogènes sur leurs récepteurs induit un changement dans leur conformation et déclenche le recrutement de co-activateurs. Ces co-activateurs, tels CARM1 et CBP qui sont des enzymes épigénétiques majeures, sont recrutés par les gènes cibles des œstrogènes. Bien que ce mécanisme soit connu, la signification fonctionnelle du recrutement d’HAT et d’une méthyltransférase restait toujours non élucidée. Au cours de ma thèse, j’ai démontré que la protéine CBP est spécifiquement et exclusivement méthylée par CARM1 in vivo et qu’il existe plusieurs formes de méthyl-CBP qui recrutent et régulent différents gènes clefs dans la voie de signalisation des œstrogènes. Pour la première fois, nous avons défini un « code pour les modifications des co-activateurs », qui est impliqué dans la réponse endocrinienne et pourrait être dérégulé dans la progression tumorale du cancer du sein. Ces résultats mettent en évidence la régulation croisée entre les deux enzymes épigénétiques CARM1 et CBP comme une réponse essentielle aux œstrogènes et révèlent pour la première fois le mécanisme singulier par lequel les gènes cibles des œstrogènes sont régulés.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2012STRAJ006
Type de ressource : Thèse