Note ABES Le Cluster Mir-17-92, rôle dans la régulation de la réponse inflammatoire au cours de la polyarthrite rhumatoïde The cluster Mir-17-92, role in the regulation of inflammatory response in rheumatoid arthritis MicroARN Immunité innée Toll-like receptor Polyarthrite rhumatoïde Synoviocytes Régulation Cluster miR-17~92 Réponse inflammatoire Rheumatoid arthritis Autoimmune disease MiRNA Toll-like receptor Fibroblast-like synoviocytes Cluster miR-17~92 Inflammatory response Regulation 571.96 616.7 Polyarthrite rhumatoïde Diagnostic immunologique Facteur rhumatoïde Immunomodulation La polyarthrite rhumatoïde (PR) est la maladie auto-immune la plus fréquente d’une prévalence de 1%. Les cellules résidentes de la cavité synoviale, les fibroblast-like synoviocytes (FLS), sont des acteurs majeurs de la PR. Leur activation par des récepteurs de l’immunité innée participe à l’acquisition d’un phénotype agressif menant à la destruction ostéo-articulaire. Dans cette étude, nous avons évalué le rôle régulateur de miARN sur les voies de signalisation des Toll-like receptors (TLR). L’activation de TLR2 et de TLR4 dans les FLS induit la diminution de l’expression de plusieurs miARN, dont miR-19a et b (miR-19), alors que TLR2 est surexprimé. Nous avons pu ainsi montrer que miR-19 régule Tlr2 et que la transfection de mir-19 dans les FLS activés induit une diminution de l’expression de TLR2 et de la synthèse d’IL-6 et de MMP-3. Mir-19 appartient au cluster miR-17~92, dont l’expression est abaissée dans les FLS. Il code pour 6 miARN dont miR-20a. miR-20a est également sous-régulé après activation de TLR2 et TLR4 dans les FLS et les THP-1. Nous avons montré que miR-20a régule directement l’expression d’Ask1, impliquée et surexprimée après activation de TLR4. La transfection de miR-20a in vitro nous a permis de montrer que miR-20a contrôle l’expression d’ASK1 et induit une inhibition de la synthèse de cytokines majeures de la PR dans les FLS et les THP-1. Des résultats équivalents ont été obtenus ex vivo chez la souris. Ces travaux ont permis d’identifier dans les FLS rhumatoïdes des miARN anti-inflammatoires dont la baisse d’expression permet une augmentation de l’expression de TLR2 et d’ASK1. Ces miARN pourraient donc constituer de nouvelles cibles thérapeutiques. Rheumatoid arthritis (RA) is the most frequently autoimmune disease with a prevalence of 1%. Resident cells of joints, the fibroblast-like synoviocytes (FLS), act as key players in RA. Their activation through Pattern-recognition receptors leads to an aggressive phenotype, leading in the osteo-articular destruction of the joints. In this study, we aimed to discuss the link between Toll-like receptors (TLR) and miRNA pathway. We established the down-regulation of a few miRNA when FLS were activated through TLR2 and TLR4, including miR-19a and miR-19b (miR-19). We showed that miR-19 regulates directly Tlr2 and that transfection of miR-19 mimics leads to a decrease of IL-6 and MMP-3 synthesis in FLS. miR-19 belongs to the cluster miR-17~92, which is also down-regulated in activated FLS. This primary transcript encodes for 6 miRNA, including miR-20a, which is also down regulated upon TLR2 and TLR4 activation in FLS and further in THP-1, a monocyte cell-line. Then, we validated the predicted regulation of miR-20a on Ask1, an important kinase involved in TLR4 pathway. The transfection of miR-20a mimics in vitro represses ASK1 expression and inhibits several major cytokines in RA both in FLS and THP-1. Further, we confirmed these results on ex vivo experiments on peritoneal macrophages. These works allowed us to identify new anti-inflammatory miRNA that are downregulated and allow overexpression of TLR2 and ASK1 in RA FLS. These results open new experiments on in vivo models. All together, these data give new insights for identify new therapeutics in RA. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 9371730 Université de Strasbourg Strasbourg 2012-12-31 https://theses.hal.science/tel-00759550 application/pdf 4028464 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2012/Philippe_lucas_2012_ED414.pdf http://www.theses.fr/2012STRAJ009/abes https://theses.hal.science/tel-00759550 https://theses.hal.science/tel-00759550 https://theses.hal.science/tel-00759550 Philippe Lucas 1982-08-24 FR 161583911 40101285 https://theses.fr/2012STRAJ009 2012STRAJ009 https://doi.org/10.70675/7dea9e41zfa41z409ez8d55za6b08a1c3ac5 2012-04-06 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Wachsmann Dominique MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 030482860 Sibilia Jean MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 067331270 Quesniaux Valérie MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 Romby Pascale MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 Branlant Christiane MADS_RAPPORTEUR_1 Miceli-Richard Corinne MADS_RAPPORTEUR_2 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Physiopathologie et médecine translationnelle (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 EA 4438 157666581 136980 ddc:570 Wachsmann Dominique Sibilia Jean Quesniaux Valérie Romby Pascale Branlant Christiane Miceli-Richard Corinne École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Physiopathologie et médecine translationnelle (Strasbourg) PDF 9371730 confidentialité 2012-04-06 2012-11-30 confidentialité 2012-04-06 2012-11-30 restriction 2012-04-06 2012-11-30 confidentialité 2012-04-06 2012-11-30 confidentialité 2012-04-06 2012-11-30