Note ABES Le gène homéotique Cdx2 : fonctions in-vivo et régulation dans les pathologies intestinales The Cdx2 homeotic gene : in vivo functions and regulation in intestinal pathologies Cdx2 Développement Homéostasie Cancer Intestin HNF4α Cdx2 Development Homeostasis Cancer Intestine HNF4α 572.8 616.99 Expression génique Embryologie Gènes homéotiques Colons Cancer Le gène Cdx2 exerce de nombreuses fonctions au cours du développement embryonnaire. Son expression est maintenue spécifiquement dans l’épithélium intestinal adulte. Cdx2 est diminué dans les cancers colorectaux (CCR), favorisant la migration et la dissémination des cellules tumorales. Cette diminution de Cdx2 est réversible, suggérant une dérégulation du gène. Nous avons étudié d’une part les fonctions intestinales de Cdx2 au cours du développement et surtout chez l’adulte, et d’autre part les mécanismes moléculaires associés à la dérégulation de Cdx2 dans les CCR.Une approche d’invalidation conditionnelle de Cdx2 chez la souris a été choisie. Nous montrons que Cdx2 est nécessaire pour l’établissement de l’identité intestinale au cours du développement. De plus, dans l’intestin adulte il contribue au maintien de l’identité des cellules souches et intervient dans la différenciation terminale des cellules épithéliales. Le croisement du modèle murin transgénique pCdx2-9LacZ avec le modèle de cancérogénèse colique spontanée Apc∆14/+ indique que les éléments nécessaires à la diminution d’expression de Cdx2 dans les CCR sont sur le promoteur de 9kb de Cdx2. Par ailleurs, nous montrons une corrélation d’expression entre les protéines HNF4α, régulateur transcriptionnel de Cdx2, et Cdx2 dans des échantillons de tumeurs intestinales humaines et murines. L’invalidation conditionnelle de Hnf4α dans l’intestin est associée à une réduction d’expression de Cdx2 et à une plus grande susceptibilité des animaux à la tumorigenèse colique chimio-induite. HNF4α constitue un facteur important de la dérégulation de Cdx2 dans les CCR et exerce une fonction suppresseur de tumeur dans l’intestin The Cdx2 gene exerts many functions during embryonic development. Its expression is maintained specifically in the adult intestinal epithelium. Cdx2 expression is reduced in colorectal cancers (CRC); moreover, this reduction promotes migration and the spread of colon tumor cells. The alteration of Cdx2 in CRC is reversible, suggesting a deregulation of the gene. The objectives of my project were to study the functions of Cdx2 during intestinal development and in adults and to study the molecular mechanisms associated with the deregulation of Cdx2 in CRC. An approach of conditional invalidation of Cdx2 in mice has been used. We show that Cdx2 plays a key role in establishing the intestinal identity during development. In addition, at the adult stage Cdx2 is involved in the maintaining of the intestinal stem cells identity and in the control of terminal differentiation of intestinal epithelial cells. Crossing the transgenic mouse model pCdx2-9LacZ with spontaneous colon carcinogenesis model ApcΔ14/+ indicates that the elements necessary for the decrease of Cdx2 expression are located on the Cdx2 promoter of 9kb. Earlier team works have highlighted HNF4α as a transcriptional regulator of Cdx2 expression. In this work, we have demonstrated a correlation between HNF4α and Cdx2 protein expression in samples of human and mouse intestinal tumors. The conditional invalidation of Hnf4α in the intestine is associated with a reduction of Cdx2 expression, and a greater susceptibility for mice to chemo-induced colonic tumorigenesis. HNF4α is an important factor in the deregulation of Cdx2 in CRC and it exerts itself a tumor suppressor function in the gut. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 48750 Université de Strasbourg Strasbourg 2012-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2012/Saandi_Thoueiba_2012_ED414.pdf Saandi Thoueiba 1984-02-04 FR 165579986 40202586 https://theses.fr/2012STRAJ030 2012STRAJ030 https://doi.org/10.70675/5c8c2c83zf753z4535z8526z091c481a6329 2012-09-13 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Duluc Isabelle MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 165581034 Freund Jean-Noël MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 031099904 Reimund Jean-Marie MADS_PRESIDENT_DU_JURY Plateroti Michelina MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 Dolle Pascal MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 Rousset Monique MADS_RAPPORTEUR_1 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 De l’homéostasie tissulaire au cancer et à l’inflammation (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR_S682 157555712 ddc:570 ddc:610 Duluc Isabelle Freund Jean-Noël Reimund Jean-Marie Plateroti Michelina Dolle Pascal Rousset Monique École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) De l’homéostasie tissulaire au cancer et à l’inflammation (Strasbourg) PDF 48750