Note ABES Kinase MSK1 et bronchiolite oblitérante Kinase MSK1 and obliterative bronchiolitis Transplantation pulmonaire Bronchiolite oblitérante Kinase MSK1 Transplantation hétérotopique de trachée Vascularisation Criblage Inhibiteurs Obliterative bronchiolitis MSK1 kinase Heterotopic tracheal transplantation Vascularization Screening Inhibitors 571.96 617.95 Immunologie de transplantation Poumon Transplantation Bronchiolite oblitérante Immunologie Sérine / thréonine kinases La bronchiolite oblitérante (BO) est la principale cause de décès à long terme après transplantation pulmonaire. La BO se manifeste par une diminution des capacités respiratoires liée à l’obstruction des petites voies aériennes par un tissu inflammatoire et fibroprolifératif. Dans cette thèse nous avons étudié l’hypothèse de l’implication de la kinase nucléaire MSK1 dans la BO. Nous avons utilisé la transplantation hétérotopique de trachée comme modèle murin de BO. La pertinence du choix de ce modèle a été confirmée par l’étude de la re-vascularisation fonctionnelle de la greffe après transplantation. Dans ce modèle nous avons montré une augmentation de l’expression et de l’activité de MSK1 pendant le développement de la BO. Le traitement des souris transplantées avec des inhibiteurs pharmacologiques de MSK1 a permis d’inhiber l’inflammation et la fibroprolifération, montrant le rôle de MSK1 dans la BO. Nous avons également mis en place un essai de criblage utilisant la technologie HTRF pour rechercher de nouveaux inhibiteurs de MSK1. Les résultats décrits dans cette thèse, montrent que la kinase MSK1 est une potentielle cible thérapeutique pour combattre la BO. Obliterative bronchiolitis (OB) is the chronic rejection after lung transplantation and is the main cause for late death post-transplantation. OB is characterized by decrease of the pulmonary function caused by obstruction of the small airways by inflammatory and fibroproliferative tissue. We studied the hypothesis of the implication of the nuclear kinase MSK1 in the OB. The relevance of the model was demonstrated by showing the rapid functional re-vascularization of the graft. In this model the allograft, shows an increased MSK1 expression and activity. We therefore treated mice with pharmacological inhibitors of the MSK1 activity and we demonstrated an inhibition of the inflammation and the fibroproliferation during OB. We next set up an enzymatic assay using the heterogeneous time-resolved fluorescence, to proceed for a screening for new MSK1 inhibitors. In summary, this study proposed MSK1 as potential therapeutic target to combat OB. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 22385291 Université de Strasbourg Strasbourg 2012-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2012/Nemska_Simona_2012_ED414.pdf Nemska Simona 1984-08-08 FR 165837225 40713866 https://theses.fr/2012STRAJ033 2012STRAJ033 https://doi.org/10.70675/291ee302z712fz4826za648z913b8044814d 2012-09-11 Pharmacologie-pharmacocinétique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Frossard Nelly MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 032497474 Israël-Biet Dominique MADS_PRESIDENT_DU_JURY 080233546 Kessler Romain MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 076989380 Galzi Jean-Luc MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 032508999 Magnan Antoine MADS_RAPPORTEUR_1 075645300 Lagente Vincent MADS_RAPPORTEUR_2 073687502 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR 7200 157623483 ddc:570 ddc:610 Frossard Nelly Israël-Biet Dominique Kessler Romain Galzi Jean-Luc Magnan Antoine Lagente Vincent École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg) PDF 22385291