Note ABES Regulation of pancreatic and intestinal endocrine cell differentiation and function : roles of Pak3 and Rfx6 Régulation de la différenciation et de la fonction des cellules endocrines pancréatiques et intestinales : rôles de Pak3 et Rfx6 Pancréas Intestin Différenciation Rfx6 Pak3 Développement Endocrine Cellule bêta Pancreas Intestin Differenciation Rfx6 Pak3 Development Endocrine Beta cell 572.8 571.86 Cellules bêta Différenciation (biologie) Génétique du développement Hormones pancréatiques Métabolisme -- Régulation Cellules intestinales Sécrétion -- Régulation Souris de laboratoire Les hormones sécrétées par les cellules endocrines pancréatiques et intestinales participent à la régulation de l’homéostasie énergétique. Leur différenciation repose sur des programmes génétiques similaires contrôlés par le facteur de transcription Ngn3. Peu de choses sont connues sur les gènes activés par Ngn3 et leurs implications dans les mécanismes contrôlant la spécification et la maturation des cellules endocrines. Par conséquent, le transcriptome des progéniteurs endocrines a été déterminé dans l’équipe. Parmi les gènes fortement enrichis dans le lignage endocrine, j’ai caractérisé l’expression et la fonction de la kinase Pak3 et j’ai continué l’étude de la fonction pancréatique et intestinale du facteur de transcription Rfx6. J’ai montré que Pak3 est exprimé dans le lignage endocrine pendant le développement et chez l’adulte. Avec des expériences de perte de fonction, j’ai montré que ce gène inhibe la prolifération des progéniteurs endocrines et des cellules bêta durant l’embryogénèse. De plus, une étude métabolique a montré que les souris mutantes pour Pak3 sont intolérantes au glucose. En parallèle, en utilisant une souris conditionnelle pour Rfx6, j’ai montré que Rfx6 est nécessaire en aval de Ngn3 pour la différenciation des cellules endocrines pancréatiques et intestinales. Finalement, des expériences dans les souris adultes suggèrent que Rfx6 est nécessaire pour maintenir les cellules bêta, renouveler les cellules entéroendocrines et absorber les lipides dans l’intestin. En conclusion, ces études révèlent deux nouveaux gènes clés dans la régulation de la différenciation des cellules endocrines et de l’homéostasie énergétique dans le pancréas et l’intestin. Pancreatic and intestinal endocrine cells, and their secreted hormones, contribute to the regulation of energy homeostasis. Their differentiation relies on similar genetic programs controlled by the proendocrine transcription factor Ngn3. However, our knowledge of the endocrinogenic programs implemented by Ngn3 is still fragmentary. Therefore, the transcriptome of endocrine progenitors has been determined in the lab. Among the genes which showed a strong enrichment in the endocrine lineage, I studied the expression and function of Pak3, a serine/threonine kinase and further pursued the dissection of the function of the transcription factor Rfx6 in the pancreas and the intestine. I showed that Pak3 is expressed throughout pancreas development and maintained in adult islets. Using ex vivo loss of function experiments and in vivo characterisation of the Pak3-deficient mice, I identified Pak3 as an inhibitor of islet progenitors and beta-cell proliferation in the embryonic mouse pancreas. Furthermore, we performed metabolic studies which revealed that Pak3-deficient micehave an impaired glucose homeostasis, especially under challenging high fat diet. In parallel, using a conditional knockout mouse for Rfx6, we showed that Rfx6 is necessary downstream of Ngn3 for endocrine cell differentiation in the pancreas as well as in the intestine. Finally, additional experiments in adult mice suggest that Rfx6 is necessary to maintain pancreatic beta-cells, enteroendocrine cell turnover and intestinal lipid absorption. In conclusion, these studies revealed two novel key players in the regulation of endocrine cell differentiation and energy homeostasis in the pancreas and the intestine. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 112261720 Université de Strasbourg Strasbourg 2013-12-31 https://theses.hal.science/tel-01124054 application/pdf 112103915 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2012/Piccand_Julie_2012_ED414.pdf http://www.theses.fr/2012STRAJ057/abes https://theses.hal.science/tel-01124054 https://theses.hal.science/tel-01124054 https://theses.hal.science/tel-01124054 Piccand Julie 1983-03-31 FR 167021656 40813295 https://theses.fr/2012STRAJ057 2012STRAJ057 https://doi.org/10.70675/9f80f37azfaacz4e60z8cd8zd178cf6a58ac 2012-09-18 Biologie cellulaire et développement Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Gradwohl Gérard MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 101547390 Ricci Romeo MADS_PRESIDENT_DU_JURY Ferrer Jorge MADS_RAPPORTEUR_1 Collombat Patrick MADS_RAPPORTEUR_2 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR_S964 155263749 93800 ddc:570 Gradwohl Gérard Ricci Romeo Ferrer Jorge Collombat Patrick École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 112261720 confidentialité 2012-09-18 2015-01-01 confidentialité 2012-09-18 2015-01-01 restriction 2012-09-18 2015-01-01 confidentialité 2012-09-18 2015-01-01 confidentialité 2012-09-18 2015-01-01