Note ABES Analyse des mécanismes cellulaires responsables de maladies neurodégénératives dans le modèle de la levure Saccharomyces cerevisiae : analyse fonctionnelle de myotubularines responsables de pathologies humaines Analysis of cellular mechanisms responsible for neurodegenerative diseases using the yeast Saccharomyces cerevisiae model : functional analysis of myotubularins responsible for human diseases Saccharomyces cerevisiae Myopathie XLCNM Signalisation lipidique Trafic membranaire Saccharomyces cerevisiae Myotubular myopathy XLCNM Lipid signaling Membrane trafficking 572.8 616.7 Maladies musculaires Génétique Saccharomyces cerevisiae Phospho-inositides Métabolisme Phosphatases Cytosquelette Des mutations dans les gènes codant pour des myotubularines (MTM) sont responsables de maladies neuromusculaires telles que la XLCNM (MTM1) ou la CMT4 (MTMR2 & MTMR13). Les MTMs sont des phosphatases à phosphosinositides (PPIn), des messagers lipidiques essentiels pour la régulation spatio-temporelle de fonctions cellulaires vitales.La présence de 14 paralogues de MTMs chez l’Homme complique l’analyse de la fonction cellulaire d’un seul membre de la famille. La levure Saccharomyces cerevisiae, dont l’organisation cellulaire est comparable à une cellule humaine, ne compte en revanche qu’un seul homologue de MTM (YMR1), pour lequel nous disposons de mutants de délétion viables.L’expression de MTM1 sauvage ou mutants de patients dans la levure montre seules les myotubularines enzymatiquement actives induisent une morphologie anormale du compartiment lysosomal et un défaut du trafic membranaires endocytique.Nos résultats suggèrent que l’activité phosphatase de MTM1 ne serait pas à elle seule responsable de la XLCNM mais que d’autres mécanismes, tels que les interactions protéiques, pourraient prendre part au développement de la maladie. Mutations in myotubularin (MTM) genes are responsible for neuromuscular diseases like the XLCNM (MTM1) or the CMT4B (MTMR2 & MTMR13). MTMs dephosphorylate phosphoinositides (PPIn), lipid messengers that play an essential role in the spatio-temporal regulation of critical cellular functions.The presence of 14 MTMs paralogues in Human hinders the analysis of the cellular function of a single MTM family member. The yeast Saccharomyces cerevisiae displays an intracellular organization that is similar to human cells and its genome encodes for only one myotubularin (YMR1) for which deletion mutants are available and viable.The expression of MTM1 either wild-type or mutants from patients, in yeast, shows that only phosphatase-active myotubularins induce an abnormal morphology of the lysosomal compartment and a defect in the endocytic membrane trafficking.Our results suggest that the catalytic activity of MTM1 isn’t single-handedly responsible for XLCNM but that other mecanisms, such as protein-protein interactions, could take part in the development of the disease. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 13890520 Université de Strasbourg Strasbourg 2013-12-31 https://theses.hal.science/tel-01070634 application/pdf 13700259 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2012/bertazzi_dimitri_2012_ED414.pdf http://www.theses.fr/2012STRAJ069/abes https://theses.hal.science/tel-01070634 https://theses.hal.science/tel-01070634 https://theses.hal.science/tel-01070634 Bertazzi Dimitri 1984-03-15 FR 169106454 40201230 https://theses.fr/2012STRAJ069 2012STRAJ069 https://doi.org/10.70675/7689b0ddz70e7z4a03z8957ze95f24619615 2012-07-09 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Friant Sylvie MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 139008217 Mandel Jean-Louis MADS_PRESIDENT_DU_JURY Bitoun Marc MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 Laporte Jocelyn MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 Blondel Marc MADS_RAPPORTEUR_1 Di Rago Jean-Paul MADS_RAPPORTEUR_2 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Génétique moléculaire, génomique et microbiologie (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR 7156 156733447 93783 ddc:570 ddc:610 Friant Sylvie Mandel Jean-Louis Bitoun Marc Laporte Jocelyn Blondel Marc Di Rago Jean-Paul École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Génétique moléculaire, génomique et microbiologie (Strasbourg) PDF 13890520 confidentialité 2012-07-09 2013-10-01 confidentialité 2012-07-09 2013-10-01 restriction 2012-07-09 2014-10-01 restriction 2012-07-09 2014-10-01 confidentialité 2012-07-09 2013-10-01