Note ABES Rôle de la protéine phosphatase 1 dans les mécanismes d’action de la cocaïne et implication des modifications épigénétiques dans sa régulation Implication of protein phosphatase type-1 in cocaine-induced long-term effects : regulation of its expression by epigenetic mechanisms Cocaïne Protéine phosphatase de type 1 Méthylation de l’ADN MeCP2 Auto-administration Cocaine Protein phosphatase type-1 DNA methylation MeCP2 Self-administration 572.8 615.7 Cocaïne pharmacologie Psychotropes -- Effets physiologiques Épigénétique Protéines phosphatases La consommation répétée de drogues induit une plasticité cérébrale, qui pourrait sous-tendre le développement de la dépendance. La protéine phosphatase de type 1 (PP1) étant un acteur majeur de ces processus, nous nous sommes intéressés à sa régulation par la cocaïne. Nous avons montré qu’un traitement chronique par la cocaïne induit la répression du gène codant la sous-unitécatalytique β de PP1 (PP1Cβ), via l’hyperméthylation de sa région promotrice et le recrutement de la protéine de liaison à l’ADN méthylé, Mecp2. Cette répression, observée dans les principales structures du système de récompense du Rat, pourrait favoriser l’état phosphorylé des récepteurs NMDA et AMPA du glutamate et du facteur de transcription CREB, potentialisant ainsi les effets de la cocaïne. PP1 étant souvent considérée comme un régulateur négatif de la mémoire, sa répression pourrait également favoriser la ‘mémorisation’ du contexte et des habitudes liés à la drogue. L’expression de PP1Cβ a ensuite été analysée en réponse à des injections passives ou volontaires de cocaïne dans un test de conditionnement opérant, l’auto-administration intraveineuse. Étonnamment, une répression similaire de PP1Cβ est observée quel que soit le mode d’administration de la cocaïne. Son expression est par contre différente lorsque la cocaïne est remplacée par de la nourriture : elle est induite par le conditionnement opérant, sans être affectée par une distribution passive de nourriture. Le gène PP1Cβ participe donc sans doute aux neuroadaptations différentielles induites par les drogues et les récompenses naturelles, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives dans la compréhension des effets à long terme des drogues. Repeated intake of drugs of abuse is known to induce brain plasticity, which may underlie the development of drug addiction. Protein phosphatase type-1 (PP1) is one of the key proteins involved in brain plasticity mechanisms. We therefore studied its regulation in response to repeated cocaine intake by rats. The gene encoding the β catalytic subunit of PP1 (PP1Cβ) was found to be repressed by chronic cocaine treatment, through a mechanism involving DNA methylation of the PP1Cβ 5’-end followed by the recruitment of the methyl binding protein Mecp2. This repression was observed in the major brain structures of the reward system and probably favors the phosphorylation state of NMDA and AMPA glutamatergic receptors and of CREB transcriptionfactor, thus further increasing cocaine effects. PP1 is also known as a negative regulator of memory formation. Its repression by cocaine may therefore potentiate the ‘memorization’ of cocaine-related habits and context. PP1Cβ expression was next compared in response to passive vs voluntary cocaine injections in an operant intravenous cocaine self-administration paradigm. Surprisingly, a similar repression of PP1Cβ was found, independently on the cocaine administration mode. A completely different pattern of expression was observed when cocaine administration was replaced by food intake, as PP1Cβ expression was increased during food operant self-administration, but not in response to passive food delivery. Taken together, our data suggest that PP1Cβ participates to the differential neuroadaptations induced by drugs of abuse and natural rewards. They shed somenew light on the long-term mechanisms induced by drugs of abuse. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 19823932 Université de Strasbourg Strasbourg 2013-12-31 https://theses.hal.science/tel-01017176 application/pdf 6507991 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2012/Pol_Bodetto_Sarah_2012_ED414.pdf http://www.theses.fr/2012STRAJ101/abes https://theses.hal.science/tel-01017176 https://theses.hal.science/tel-01017176 https://theses.hal.science/tel-01017176 https://theses.hal.science/tel-01017176 Pol Bodetto Sarah 1986-02-25 FR 168967103 40614136 https://theses.fr/2012STRAJ101 2012STRAJ101 https://doi.org/10.70675/39e6446bzd647z4662z8416zc90f6a4c240b 2012-10-23 Neurosciences Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Anglard Patrick MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 168816156 Daval Jean-Luc MADS_PRESIDENT_DU_JURY Barrot Michel MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 Roux Jean-Christophe MADS_RAPPORTEUR_1 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Laboratoire d'imagerie et de neurosciences cognitives (Strasbourg ; 2007-2012) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 FRE3289 157500012 192535 ddc:570 ddc:610 Anglard Patrick Daval Jean-Luc Barrot Michel Roux Jean-Christophe École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Laboratoire d'imagerie et de neurosciences cognitives (Strasbourg) PDF 19823932 confidentialité 2012-10-23 2014-01-01 confidentialité 2012-10-23 2014-01-01 restriction 2012-10-23 2014-07-01 restriction 2012-10-23 2014-07-01 confidentialité 2012-10-23 2014-01-01