Note ABES Etude des mécanismes d'adhérence et d'activation des plaquettes sanguines appliquée à l'identification de nouvelles cibles anti-thrombotiques plus sûres Study of blood platelet adhesion and activation mechanisms to identify safer antithrombotic targets Plaquettes Hémostase Thrombose artérielle Intégrine alpha6 beta1 Ténascine-C Beta-arrestine Platelets Hemostasis Arterial thrombosis Integrin alpha6 beta1 Tenascin-C Beat-arrestin 573.1 612.13 616.13 Adhésion plaquettaire Agrégation plaquettaire Thrombose artérielle Thérapeutique Hémostase Bêta-arrestines Ténascine Dissertations universitaires L’adhérence, l’activation et l’agrégation des plaquettes sanguines sont essentielles à l’hémostase mais peuvent également conduire à la thrombose artérielle sur plaque d’athérosclérose, aujourd’hui première cause de mortalité dans le monde. Les anti-thrombotiques actuels, dirigés contre l’activation et l’agrégation plaquettaires, ont une efficacité reconnue mais ont pour inconvénient d’augmenter le risque de saignement. L’objectif de cette thèse a été d’explorer de nouvelles stratégies réduisant la thrombose tout en préservant l’hémostase. L’utilisation de souris modifiées génétiquement a mis en évidence que l’intégrine alpha6 beta1, impliquée dans l’adhérence des plaquettes aux laminines, joue un rôle critique en thrombose expérimentale mais pas en hémostase. De plus, nous avons montré dans un système de perfusion de sang qu’une protéine préférentiellement exprimée dans les plaques d’athérosclérose, la ténascine-C, permet l’adhérence et l’activation des plaquettes. En revanche, la beta-arrestine-1, une protéine de signalisation, ne contribue que modestement aux fonctions plaquettaires et à la thrombose. En conclusion, ce travail a permis de dégager deux nouvelles pistes anti-thrombotiques potentiellement capables de préserver l’hémostase, basées sur le ciblage de l’intégrine alpha6 beta1 ou de l’interaction plaquette/ténascine-C. Following vascular injury, blood platelet adhesion, activation and aggregation are essential for hemostasis but can also lead to arterial thrombosis, which is a leading cause of death worldwide. Current antithrombotic drugs impede platelet activation and aggregation, thereby considerably reducing cardiovascular mortality, but their use is linked to an increased bleeding risk. This thesis aimed to explore more selective strategies causing minimal perturbation of hemostasis. The use of genetically-modified mice has revealed an unsuspected important contribution of integrin alpha6 beta1, which mediates platelet adhesion to laminins, to experimental arterial thrombosis but not hemostasis. In addition, we showed that tenascin-C, an extracellular matrix protein overexpressed in atherosclerotic plaques, can support platelet adhesion and activation under flow. In contrast, the signaling protein beta-arrestin-1 does not play a major role in platelet function, hemostasis and thrombosis. In conclusion, this work provides two interesting candidates, namely integrin alpha6 beta1 and tenascin-C, to put into practice the concept of targeting thrombosis while minimally impairing hemostasis. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 12310226 Université de Strasbourg Strasbourg 2013-12-31 https://theses.hal.science/tel-00867777 application/pdf 8797458 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2012/Schaff_Mathieu_2012_ED414.pdf http://www.theses.fr/2012STRAJ102/abes https://theses.hal.science/tel-00867777 https://theses.hal.science/tel-00867777 https://theses.hal.science/tel-00867777 Schaff Mathieu 1983-09-13 FR 168973561 40102305 https://theses.fr/2012STRAJ102 2012STRAJ102 https://doi.org/10.70675/18700f43z73d9z4ea3zabe3z312076a6bfd8 2012-12-07 Hématologie et physiopathologie vasculaire Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Lanza François MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 031265537 Monassier Laurent MADS_PRESIDENT_DU_JURY Alessi Marie-Christine MADS_RAPPORTEUR_1 Payrastre Bernard MADS_RAPPORTEUR_2 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Biologie et pharmacologie des plaquettes sanguines : hémostase, thrombose, transfusion (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR_S949 157547531 81496 ddc:570 ddc:610 Lanza François Monassier Laurent Alessi Marie-Christine Payrastre Bernard École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Biologie et pharmacologie des plaquettes sanguines : hémostase, thrombose, transfusion (Strasbourg) PDF 12310226 restriction 2012-12-07 2013-07-11 restriction 2012-12-07 2013-07-11