Note ABES Etude par génomique fonctionnelle de trois gènes surexprimés dans les lymphocytes B au cours du lupus érythémateux systémique Functional genomic study of three B cells overexpressed genes during systemic lupus erythematosus Lupus erythémateux systémique Lymphocyte B FKBP11 Génomique fonctionnelle Modèles murins Systemic lupus erythematosus B cell FKBP11 Functional genomic approach Murines models 571.96 572.8 Lupus érythémateux aigu disséminé Lymphocytes B Expression génique Génomique Animaux transgéniques Le Lupus Erythémateux Systémique (LES) est une maladie autoimmune sévère dont laquelle les lymphocytes B (LB) jouent un rôle central. Afin de rechercher des anomalies génétiques propre à ces cellules, notre laboratoire a étudié l’expression des gènes dans les LB de patients atteints d’un LES, par rapport à des sujets témoins. Ce projet a pour but d’étudier un de ces gènes (FKBP11), surexprimé dans les LB au cours du LES. Pour cela nous avons créé, à l’aide de lentivirus, des souris transgéniques reproduisant de manière ubiquitaire la surexpression de ce gène. Ces souris développent une hyperplasie des organes lymphoïdes, une hyper gamma globulinémie de type IgG3, et présentent une réponse humorale augmentée après immunisation avec un antigène T-indépendant. Notre étude met en évidence que la surexpression de FKBP11 favorise le développement des plasmocytes dans leur phase initiale dépendante de l’expression de Pax5, après induction de la différenciation plasmocytaire in vitro. Enfin, les souris développent des autoanticorps variés. De plus, le rôle d’une surexpression de FKBP11 dans la rupture de tolérance B a été montré chez des souris transgéniques anti-ADN 56R, croisées avec notre modèle lentigénique, qui voient leur production d’autoanticorps augmentée. La surexpression de FKBP11 dans le modèle C57BL/6lpr/lpr accentue le caractère lymphoprolifératif et l’hyper gamma globulinémie présents dans ces souris. Au cours de ce projet de thèse, j’ai également initié l’étude de deux autres gènes surexprimés dans les LB de patients lupiques (PRDX4, TRIB1), par le développement de modèles transgéniques murins. Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a severe autoimmune disease where B cells play a central role and carry intrinsic genetic abnormalities.Today, only a few SLE genes have been validated in humans. Looking for these intrinsic B cell abnormalities in SLE, we have performed a microarray analysis of the human transcriptoma in B cells from quiescent SLE patients, in comparison to normal subjects. The project proposes to explore the consequences of overexpression of one of these genes: FKBP11. For this purpose, a lentiviral construct allowing the ubiquitous overexpression of FKBP11 was produced, and has been used to generate lentigenic mice. These mice develop a hyperplasia of lymphoid organs, an IgG3 hypergammaglobulinemia and an increase of humoral immune response after immunisation with a T-independent antigen. Our study points out that the overexpression of FKBP11 promotes the plasmocyte development, at the initial stage which is dependent on Pax5 expression, after in vitro induction of the plasmacytic differentiation. Finally, these mice produce various autoantibodies. The role of FKBP11 overexpression in B cell central tolerance breakdown has been demonstrated in anti-DNA 56R transgenic mice crossed with our lentigenic model. These mice have an increase of autoantibody production. The FKBP11 overexpression in C57BL/6lpr/lpr model increases the lymphoproliferative syndrome and the hypergammaglobulinemia in this model. During this thesis, I have also initiated the study of two others genes which were found overexpressed in B cells of lupus patients (PRDX4, TRIB1), by the development of transgenic murine models. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 17781121 Université de Strasbourg Strasbourg 2013-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2012/Ruer-Laventie_Julie_2012_ED414.pdf Laventie Julie Ruer 1984-01-02 FR 169468798 40203112 https://theses.fr/2012STRAJ109 2012STRAJ109 https://doi.org/10.70675/73c2738cz8d1fz4541zadcbz70eb278d2259 2012-12-14 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Pasquali Jean-Louis MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 115235140 Kastner Philippe MADS_PRESIDENT_DU_JURY Rieux-Laucat Frédéric MADS_RAPPORTEUR_1 Boyer Olivier MADS_RAPPORTEUR_2 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg ; 2013-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UPR 9021 156771659 ddc:570 Pasquali Jean-Louis Kastner Philippe Rieux-Laucat Frédéric Boyer Olivier École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg) PDF 17781121 confidentialité 2012-12-14 2014-01-01 confidentialité 2012-12-14 2014-01-01 confidentialité 2012-12-14 2014-01-01