Note ABES Approches thérapeutiques pour le traitement de la myopathie myotubulaire Therapeutic approaches for the treatment of the myotubular myopathy Myopathie myotubulaire Gène MTM1 Thérapie génique Traitement thérapeutique Virus associés aux adénovirus (AAV) Modèle murin MTMR2 Activité phosphatase Myotubular myopathy MTM1 gene Genesis therapy Therapeutic treatment MTMR2 Phosphatase activity 572.8 616.748 Maladies musculaires Thérapie génique Expression génique Phosphatases Myopathies congénitales structurales Dissertations universitaires La myopathie myotubulaire (XLMTM, OMIM 310400) est causée par des mutations dans le gêne MTM1 situé sur le chromosome X et apparaît à une fréquence de 1/50 000 naissances mâles. Les patients présentent une hypotonie et une faiblesse musculaire généralisées et de graves problèmes respiratoires à la naissance. En absence de traitement, les patients sont nombreux à décéder durant la première année de vie. Mon travail de thèse consiste à développer un traitement de thérapie génique pour la myopathie myotubulaire. L'injection intraveineuse du vecteur thérapeutique rAAV9-DES-Mtm1 chez le modèle murin de la myopathie myotubulaire permet d'obtenir de la protéine transgénique dans l'ensemble des muscles squelettiques de l'organisme. Un an après le traitement, les muscles malades retrouvent une morphologie normale et les souris sont en vie. La seconde partie porte sur l'évaluation des effets de la protéine MTMR2, un homologue de la myotubularine (MTM1), sur le muscle déficient en myotubularine, comme alternative à la thérapie génique avec MTM1. L'administration d'un vecteur AAV comportant le transgène MTMR2 dans le muscle malade améliore, partiellement, le phénotype musculaire. Ces résultats suggèrent que l'augmentation du niveau d'expression de MTMR2 dans le muscle malade pourrait être un traitement efficace. Enfin j'ai étudié le rôle de l'activité phosphatase de la myotubularine dans son action thérapeutique. J'ai comparé l'effet d'une forme inactive de myotubularine (MTMIC375S) à celui du transgène thérapeutique sur le muscle atteint de myopathie myotubulaire. Les résultats montrent que l'activité phosphatase de la myotubularine est nécessaire pour son activité thérapeutique. Myotubular myopathy (XLMTM, OMlM 310400) is caused by mutations in the MTM1 gene located on the X chromosome and appeared at a frequency of 1/50 000 male births. Most of the patients arc affected by hypotonia and generalized muscular weakness as weIl as grave respiratory problems in the birth. In absence of an effective therapeutic treatment they are many to die during the first year of their life. My thesis work consists in developing a treatment of gene therapy for myotubular myopathy. The intravenous injection of the therapeutic vector rAAV9-DES-MTM1 into the murin model of the myotubular myopathy allows transgenic protein in the whole skeletal muscle of the body. The therapeutic protein cures the muscular phenotype rapidly after injection. At one year after treatment, the thick muscles still be cured, mice are alive and recovered a normal development. Then, I estimated the effects of the protein MTMR2, a counterpart of the myotubularine (MTM1), on muscles from mice devoid of myotubularin, as alternative at the gene therapy with MTM1. The administration of a vector AAV containing the transgene MTMR2 in the thick muscles improves, partially, the muscular phenotype. These results suggest that the increase of MTMR2 protein level MTMR2 thick muscle could be an effective treatment. Finally, I studied the role of myotubularin phosphatase activity on its therapeutic action, I compared the effect of an inactive shape of myotubularin (MTM1C375S) on muscle affected by myotubular myopathy as the effect of therapeutic transgene on the same muscle. The results show that the phosphatase activity of the myotubularin is necessary for its therapeutic activity. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 8029549 Université de Strasbourg Strasbourg 2013-12-31 https://theses.hal.science/tel-00872087 application/pdf 3653890 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2012/JAMET_Thibaud_2012_ED414.pdf http://www.theses.fr/2012STRAJ123/abes https://theses.hal.science/tel-00872087 https://theses.hal.science/tel-00872087 https://theses.hal.science/tel-00872087 Jamet Thibaud 1984-02-03 FR 172259185 40201494 https://theses.fr/2012STRAJ123 2012STRAJ123 https://doi.org/10.70675/f5c1d032z0271z4facz8350zddb9b82fafd8 2012-07-11 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Mandel Jean-Louis MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 06923731X Koenig Michel MADS_PRESIDENT_DU_JURY Buj Bello Anna MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 Metzger Daniel MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 Furling Denis MADS_RAPPORTEUR_1 Salvetti Anna MADS_RAPPORTEUR_2 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR_S964 155263749 93800 ddc:570 ddc:610 Mandel Jean-Louis Koenig Michel Buj Bello Anna Metzger Daniel Furling Denis Salvetti Anna École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 8029549 restriction 2012-07-11 2013-10-11 restriction 2012-07-11 2013-10-11