Note ABES Développement et validation du logiciel S4MPLE : application au docking moléculaire et à l'optimisation de fragments assistée par ordinateur dans le cadre du fragment-based drug design Development and validation of molecular modeling tool S4MPLE : application to in silico fragment-based drug design, using molecular docking and virtual optimisation of fragment-like compounds Fragment-Based Drug Design Échantillonnage conformationnel Docking Algorithme génétique Champ de force Fragment-Based Drug Design Conformational sampling Docking Genetic algorithm Force field 615.19 518.1 Médicaments -- Conception technique Algorithmes génétiques Criblage pharmacologique Chimie -- Informatique Cette thèse a pour but de développer le pendant in silico des étapes clés du Fragment-Based Drug Design (FBDD), et ce dans le cadre plus général du développement de l'outil S4MPLE. Le FBDD génère des ligands drug-like à partir de petites molécules (fragments). Après une étape de validation de S4MPLE et de sa fonction d’énergie, un recentrage autour du FBDD est réalisé, à travers le docking puis l'optimisation virtuelle de fragments par growing ou linking (G/L). Cette stratégie reposesur 1) la création d’une chimiothèque focalisée en connectant un ou deux fragment(s) avec des linkers pré-générés, et 2) l’échantillonnage avec S4MPLE des composés chimères dans le site avec des contraintes. Des simulations de G/L plus ou moins ambitieuses (site flexible, ajout de H2O libres) permettent de valider cette approche avec des études rétrospectives basées sur des données expérimentales. La dernière phase de la thèse a consisté à appliquer ce protocole in silico à un projet de l’entreprise. This work aims to develop in silico methods targeting the key stages of Fragment-Based Drug Design (FBDD), participating to the development of the molecular modeling tool S4MPLE. Briefly, FBDD generates ıdrug-likeı ligands from small organic molecules called fragments. After a validation step of S4MPLE and its energy function, the work focused on FBDD: molecular docking of fragments and their subsequent virtual optimization. The latter mimics standard evolution strategies in FBDD(growing and linking). This in silico approach involves among other two key stages 1) building of a focused library by plugging in pre-generated linkers into reference fragments using rules and 2) sampling of these new compounds under atomic and binding site constraints. Validation simulations, relying on known experimental data, included ıclassicalı growing / linking and more challenging ones (site flexibility, free waters). Finally, this strategy is applied to one project of the company. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 12431302 Université de Strasbourg Strasbourg 2013-12-31 application/pdf 11528165 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2013/Hoffer_Laurent_2013_ED222.pdf https://theses.hal.science/tel-00874644 https://theses.hal.science/tel-00874644 https://theses.hal.science/tel-00874644 https://theses.hal.science/tel-00874644 https://theses.hal.science/tel-00874644 https://theses.fr/2013STRAF020/abes https://theses.hal.science/tel-00874644 https://theses.hal.science/tel-00874644 https://theses.hal.science/tel-00874644 Chap.6 Hoffer Laurent 1984-05-21 FR 172411920 40200253 https://theses.fr/2013STRAF020 2013STRAF020 https://doi.org/10.70675/9bb24dcbz6116z49e2zba96z50e4cd50b921 2013-06-03 Chimie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Hovarth Dragos MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 172412064 Renaud Jean-Paul MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 031538614 Rognan Didier MADS_PRESIDENT_DU_JURY 034127445 Villoutreix Bruno MADS_RAPPORTEUR_1 09534358X Imberty Anne MADS_RAPPORTEUR_2 033866015 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 CH 156504081 Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR 7177 15677738X 93771 ddc:610 ddc:510 Hovarth Dragos Renaud Jean-Paul Rognan Didier Villoutreix Bruno Imberty Anne École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....) PDF 12431302