Note ABES Conception et caractérisation d'antagonistes allostériques de l'intégrine α5β1 pour le traitement des glioblastomes Conception and characterization of α5β1 integrin allosteric antagonists for the treatment of glioblastoma Integrine α5β1 Antagoniste allostérique Migration Glioblastome Αlpha5β1 intregrin Allosteric antagonist Migration Glioblastoma 572.6 615.19 Intégrines Antagonistes Chimie pharmaceutique Cancer Les intégrines, protéines transmembranaires hétérodimériques de type αβ, sont impliquées dans un grand nombre de phénomènes physiologiques et pathologiques. L’intégrine α5β1 est considérée à l’heure actuelle comme une cible thérapeutique pertinente en oncologie, en particulier pour le traitement des glioblastomes. Ces tumeurs cérébrales très agressives résistent aux traitements actuels, en partie par leur capacité à envahir le tissu cérébral sain. Nos résultats mettent en évidence, in vitro, le rôle de l’intégrine α5β1 dans la migration de cellules de glioblastome. Ils ont permis également de caractériser les effets inhibiteurs de la migration d’antagonistes sélectifs de l’intégrine α5β1 non reproduits par des antagonistes de l’intégrine αvβ3. Pour caractériser des antagonistes originaux de l’intégrine α5β1, nous avons combiné des techniques in silico et un test fonctionnel de migration in vitro. Cette démarche a permis la sélection de 3 molécules intéressantes, antagonistes allostériques de l’intégrine α5β1, se démarquant des antagonistes de référence par leur capacité à inhiber la migration cellulaire sans affecter la liaison du ligand endogène de l’intégrine, la fibronectine. Integrins are αβ heterodimeric transmembrane proteins implicated in various physiological and pathological processes. Currently, α5β1 integrin is considered as a relevant therapeutic target in oncology, particularly for the treatment of glioblastomas. These highly aggressive brain tumours are resistant to current therapies, notably by their ability to invade healthy brain tissues. Our results highlight the role of the α5β1 integrin in the in vitro migration of glioblastoma cells. We characterized the inhibitory effects of selective α5β1 integrin antagonists in cell migration, which are not reproduced by αVβ3 integrin antagonists. To identify original and selective α5β1 integrin antagonists, we combined in silico screening and in vitro functional cell migration assays. This allowed the selection of 3 interesting molecules, behaving as allosteric α5β1 integrin antagonists. Contrarily to known α5β1 antagonists, our three hits inhibit cell migration without interfering with the binding of fibronectin, the endogenous ligand of this integrin. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 30726966 Université de Strasbourg Strasbourg 2014-12-31 https://theses.hal.science/tel-02003521 application/pdf 21001095 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2013/RAY_Anne-Marie_2013_ED222.pdf http://www.theses.fr/2013STRAF032/abes https://theses.hal.science/tel-02003521 https://theses.hal.science/tel-02003521 https://theses.hal.science/tel-02003521 https://theses.hal.science/tel-02003521 Ray Anne-Marie 1986-05-25 FR 176031618 40713231 https://theses.fr/2013STRAF032 2013STRAF032 https://doi.org/10.70675/470b3abfz7818z4a6fza2a2z55784f57a0ea 2013-10-25 Chimie biologique et thérapeutique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Rognan Didier MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 034127445 Dontenwill Monique MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 122320530 Dejaegere Annick MADS_PRESIDENT_DU_JURY Monboisse Jean-Claude MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 Coll Jean-Luc MADS_RAPPORTEUR_1 Morelli Xavier MADS_RAPPORTEUR_2 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 CH 156504081 Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR 7200 157623483 207869 ddc:570 ddc:610 Rognan Didier Dontenwill Monique Dejaegere Annick Monboisse Jean-Claude Coll Jean-Luc Morelli Xavier École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg) PDF 30726966 confidentialité 2013-10-25 2018-10-26 confidentialité 2013-10-25 2018-10-26 restriction 2013-10-25 2018-10-26 confidentialité 2013-10-25 2018-10-26 confidentialité 2013-10-25 2018-10-26