Augmentation de l'immunogénicité d'antigènes protéiques d'intérêt vaccinal par lipidation chimique
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 01/08/2015.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur : embargo illimité (communication intranet).
 
Auteur : Gentine, Philippe
Date de soutenance : 18-12-2013

Directeur(s) de thèse : Frisch, Benoît - Fournel, Sylvie

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Conception et application de molécules bioactives (Strasbourg ; 2009-....)
École doctorale : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie biologique et thérapeutique
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Antigène protéique, Vaccin, Immunogénicité, Lipidation chimique, Lipopeptide, TLR2
Mots-clés :
  • Protéines
  • Lipopeptides
  • Antigènes
  • Méningocoque
  • Staphylocoque doré
  • Vaccins
Résumé : Les protéines lipidées purifiées à partir d’extraits de pathogènes ou produites de façon recombinante ont démontré leur pouvoir immunogène. Malheureusement, ce type de protéines est généralement difficile à purifier et/ou à produire. Afin de résoudre ces difficultés, l’objectif de cette thèse a été de mettre au point un procédé de lipidation chimique d’antigènes protéiques d’intérêt vaccinal, présents naturellement sous forme lipidée mais produits de façon recombinante sous forme non lipidée. La lipidation chimique a ainsi été réalisée sur 2 protéines, à savoir rTbpB-dl provenant de N. meningitidis et rNWMN_A issue de S. aureus, par des lipopeptides synthétiques de structure minimale, Pam2CAG et Pam3CAG, ciblant respectivement les récepteurs TLR2/6 et TLR2/1. Ces lipopeptides ont été préalablement fonctionnalisés par des groupes réactifs aux fonctions thiols (maléimide ou bromoacétyle) afin de réaliser le couplage chimique. Des analyses physico-chimiques et biochimiques ont démontré que la modification des protéines antigéniques a bien été réalisée. La lipidation de rTbpB-dl et rNWMN_A par les lipopeptides a induit in vitro l’activation des cellules immunitaires murines et humaines via TLR2 et a également augmenté in vivo l’immunogénicité de ces protéines recombinantes, en présence ou non d’un adjuvant. De plus, ces protéines lipidées ont joué in vivo le rôle d’adjuvant en augmentant l’immunogénicité d'une protéine antigénique co-administrée. Notre procédé de lipidation chimique a été simple, rapide, de faible coût et répétable. Au final, ce procédé pourrait s’appliquer sur des antigènes protéiques d’intérêt vaccinal et de faible immunogénicité provenant de différents pathogènes et/ou sur des antigènes lipoprotéiques rencontrant des problèmes de production/purification. Il pourraitreprésenter un choix pertinent dans la mise au point et dans le développement de candidatsvaccins, en présence ou non d’adjuvant(s) et/ou d’autre(s) antigène(s) d’intérêt.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2013STRAF034
Type de ressource : Thèse