Application des réactions pallado-catalysées à la synthèse de ligands de RCPGs de neuropeptides (NPFF1/2, GPR54) : pepetidomimétiques et dérivés polysubstitués de pyridine
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 01/06/2015 (communication intranet).
 
Auteur : Doebelin, Christelle
Date de soutenance : 21-10-2013

Directeur(s) de thèse : Bourguignon, Jean-Jacques

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie

Mots-clés libres : Récepteurs NPFF et GPR54, Peptidomimétiques, Pyridines, Réactions palladocatalysées
Mots-clés :
  • Neuropeptides
  • Pyridine
  • Ligands
  • Chimie pharmaceutique
Résumé : Les récepteurs du neuropeptide FF (NPFF) et GPR54 font partie d’une sous-famille de récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) de neuropeptides, qui présentent dans la partie C-terminale une même séquence Arg-Phe-NH2. Ce motif dipeptidique a servi initialement à concevoir des ligands nanomolaires des R-NPFF. Cette même approche a été reprise pour développer des ligands agonistes de GPR54 en optimisant la partie N-terminale du dipeptide (synthèse de dérivés de N-(4-phénylacétylen) phénylcarbonyl Arg-Trp-NH2 par une réaction de Sonogashira sur support solide). Plusieurs composés peptidomimétiques de la séquence Arg-Phe ont aussi été synthétisés (gemdiaminals, pipérazinones, imidazole 4-carboxamides, indole-2-carboxamides). Certains d’entre eux ont montré une affinité comparable à celle de leurs analogues en série dipeptides. Un dérivé de 2-N-acylamino-3-cyanopyridine a été identifié comme hit, puis optimisé par les chercheurs des laboratoires Takeda. Ce composé se lie puissamment et sélectivement à GPR54 (Ki~5nM). Cependant le mode d’interaction de cette pyridine polyfonctionnelle n’est pas connu, et a nécessité la mise au point de nouvelles approches faisant appel aux réactions pallado-catalysées(Suzuki-Miyaura, Sonogashira, Buchwald-Hartwig). L’analyse RSA conduit à l’hypothèse d’un mode d’interaction complexe mettant en jeu un système électronique particulier incluant un cortège de liaisons hydrogène intramoléculaires impliquant l’azote sp2 de la pyridine, les deux groupements accepteurs-donneurs de liaison hydrogène en position 2 et 6 et le groupe cyano en position 3. La stratégie méthodologique développée dans le cadre du projet pharmacochimique a pu être appliquée avec succès pour la première synthèse connue à ce jour d’une pyridine pentasubstituée portant cinq aromatiques différents, et nécessitant un contrôle régiosélectif et séquentiel de cinq réactions de Suzuki-Miyaura. Cette approche est modulable et pourra être appliquée à la synthèse de nouvelles pyridines polysubstituées/fonctionnalisées pour la synthèse de nouveaux pharmacophores.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2013STRAF046
Type de ressource : Thèse