Note ABES Development of VEGFR-2 inhibitors by ynamide- based click chemistry Developpement d'inhibiteurs de VEGFR-2 par des réactions de chimie click à partir d'ynamides Anti-angiogéniques Ynamide Azides Chimie click Inhibition of angiogenesis VEGFR-2 Molecular docking PDB:1T6A Ynamide Azides Click chemistry IC50 547.2 616.99 Néovascularisation Antiangiogéniques Inhibiteurs des tyrosine kinases Cancer -- Recherche Malgré d’intenses recherches, le cancer reste une des causes principales de mortalité dans le monde. Le développement de nouveaux produits actifs pour le traitement des cancers est de plus en plus nécessaire. Nous avons décidé de préparer de nouveaux composés anti-angiogéniques dérivés du composé III.1 (ligand du complexe PDB : 1Y6A) dores et déjà testé cliniquement. Cinq d’entres eux ont pu être synthétisés en utilisant une réaction Click entre un ynamide et un azide. La réaction Click catalysée au cuivre a permis de préparer cinq de nos 1,2,3-triazole cibles avec une excellente régiosélectivité. Bien que l’activité de ces composés soit bien moins importante que celle du composé oxazolique III.1 dont elles sont dérivées, nous avons montré qu’ils sont des ligands spécifiques de VEGFR-2 kinase et qu’elles représentent une nouveauté structurale intéressante dans l’espace très protégé des inhibiteurs de tyrosine kinases. Despite to the intensively research, cancer is still a leading cause of death worldwide. There are still developed new active compounds for cancer treatment. We have decided to prepare new antiangiogenic drugs based on already clinically tested III.1 from PDB complex 1Y6A. The in Silico-designed 1,2,3-triazole analogues of III.1 were prepared using a Click chemistry approach. In order to accomplish Click reactions two key building blocks: ynamides and azides were mandatory to synthetize. Copper catalyzed Click reactions were performed in very mild condition with quantitative regioselectivity. Five predicted triazolic compounds were prepared and sent for VEGFR-2 biologicall assays. Although the activities of triazolic compounds are significantly lower than the activities of their oxazolic isosters these compounds deliver structural novelty to IP crowded space of tyrosine kinase inhibitors. Napriek intenzívnemu výskumu, rakovina stále patrí k najčastejším príčinám úmrtia na svete. Neustále sú vyvíjané nové aktívne látky na liečbu rakoviny. Rozhodli sme sa pripraviť nové antiangiogenetické liečivá na základe klinicky testovaného III.1 z PDB komplexu 1Y6A. In Silico navrhnuté 1,2,3-triazolové III.1 analógy boli pripravené prostredníctvom Click chémie. Za účelom uskutočnenia Click reakcie, bolo nevyhnutné pripraviť dva kľúčové stavebné jednotky: ínamidy a azidy. Meďou katalyzované Click reakcie boli uskutočnené vo veľmi jemných podmienkach s kvantitatívnou regioselektivitou. Bolo pripravených päť nových triazolových látok, ktoré boli zaslané na VEGFR-2 biologické testy. Aj keď sú aktivity triazolových derivátov výrazne nižšie ako aktivity oxazolvých izostérov, tak tieto zlúčeniny vnášajú do oblasti tyrozín kinázových inhibítorov, ktorá obsahuje už rôznorodé látky, štruktúrnu originalitu. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 13330418 Université de Strasbourg Strasbourg 2014-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2013/Vojtickova_Margareta_2013_ED222.pdf Vojtickova Margareta 1983-11-27 SK 17741278X 40506421 https://theses.fr/2013STRAF050 2013STRAF050 https://doi.org/10.70675/a7d755aaz49b1z4408z8f71z4982def28165 2013-09-27 Chimie Strasbourg 131056549 Univerzita Komenského (Bratislava) MADS_ETABLISSEMENT_DE_COTUTELLE_1 029109000 Doctorat Docteur es non oui Hanquet Gilles MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 110199553 Bohac Andrej MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 179260553 Compain Philippe MADS_PRESIDENT_DU_JURY 121973298 Tarnus Céline MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 152490817 Koiš Pavol MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 22484587X Frecer Vladimir MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 Passarella Daniele MADS_RAPPORTEUR_1 230528198 Remko Milan MADS_RAPPORTEUR_2 224845632 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 CH 156504081 Laboratoire de chimie moléculaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR 7509 157500950 ddc:540 ddc:610 Univerzita Komenského (Bratislava) Hanquet Gilles Bohac Andrej Compain Philippe Tarnus Céline Koiš Pavol Frecer Vladimir Passarella Daniele Remko Milan École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Laboratoire de chimie moléculaire (Strasbourg) PDF 13330418