Note ABES Conception et synthèse de sondes fluorescentes et d'agonistes des récepteurs de la vasopressine et de l'ocytocine : application mécanistique et thérapeutique Design, synthesis and pharmacological evaluation of fluorescent probes and non-peptide agonists for oxytocin and vasopressin receptors : therapeutic and mechanistic applications Récepteurs couplés aux protéines G Ocytocine Vasopressine Ligands non peptidiques Relations structure-activité Ligands fluorescents TR-FRET Criblage à haut débit G protein-coupled receptors Oxytocin Arginine-vasopressin Non-peptide ligands Structure-activity relationships Fluorescent ligands TR-FRET High-throughput screening 572.6 615.19 Sondes fluorescentes Récepteurs couplés aux protéines G Hormones -- Récepteurs Vasopressine Ocytocine Animaux de laboratoire Les récepteurs couplés aux protéines G constituent la plus grande famille de protéines membranaires et interviennent dans de nombreux processus physiologiques. La compréhension de l’interaction ligand-récepteur d’un point de vue mécanistique mais également thérapeutique est cruciale. Appartenant à la famille des récepteurs couplés aux protéines G, les récepteurs de la vasopressine et de l’ocytocine ont été choisis comme modèle d’étude. Ces hormones jouent un rôle important dans la modulation de l’attachement et de l’affect chez les mammifères. Afin d’accélérer la découverte de ligands ocytocinergiques et d’explorer les mécanismes fondamentaux de leurs interactions, nous avons conçu les premiers ligands fluorescents non peptidiques des récepteurs de la vasopressine V1a et de l’ocytocine. Ces ligands ont été utilisés pour développer des tests de liaisons par TR-FRET et démontrer la dimérisation des récepteurs de la vasopressine V1a et V2 sur cellules. Des études autour de petites plates-formes dérivées d’aza-dicétopipérazine ont permis d’accéder à un nouvel antagoniste non peptidique du récepteur de l’ocytocine. L’optimisation de dérivés benzodiazépines ocytocinergiques par des études de relations structure-activité a permis d’identifier les meilleurs agonistes non peptidiques du récepteur de l’ocytocine à ce jour. Une étude in vivo chez la souris et chez le singe est amorcée pour apporter dans un futur, une solution thérapeutique aux problèmes d’interaction sociale en général et d’autisme en particulier. G protein coupled receptors are the largest membrane protein family and play an important role in a large number ofphysiological processes. The comprehension of the ligand-receptor interaction from a mechanistic point of view but alsofor therapeutic use is crucial. Belonging to the G protein coupled receptors, the oxytocin and vasopressin receptors havebeen used as a model system. These two hormones play an important role in the modulation of attachment and affectin mammals. To accelerate the discovery of new ligands for oxytocin and vasopressin receptors and to explore thefundamental role of their interactions, we designed the first non-peptide fluorescent ligands for oxytocin and vasopressin V1a receptors. These ligands have been used to develop new binding tests based on TR-FRET technology and to prove the V1a and V2 receptor dimerisation. In parallel, we developed a new non-peptide oxytocin antagonist around an aza-diketopiperazine platform. . Optimization of benzodiazepine derivatives enables us to identify the best non peptideoxytocin agonists to date. In vivo studies in mice and monkeys are initiated to bring in the future a therapeuticsolution to social interaction problems in general and autism in particular Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 7900582 Université de Strasbourg Strasbourg 2014-12-31 https://theses.hal.science/tel-01408451 application/pdf 7883958 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2013/Pflimlin_Elsa_2013_ED222.pdf http://www.theses.fr/2013STRAF055/abes https://theses.hal.science/tel-01408451 https://theses.hal.science/tel-01408451 https://theses.hal.science/tel-01408451 https://theses.hal.science/tel-01408451 Pflimlin Elsa 1987-08-08 FR 177522410 40503498 https://theses.fr/2013STRAF055 2013STRAF055 https://doi.org/10.70675/d0130b11z903bz48ccz9b42z60b29b26c473 2013-10-31 Chimie biologique et thérapeutique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Hibert Marcel MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 061167703 Durroux Thierry MADS_PRESIDENT_DU_JURY Bonnet Dominique MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 Klymchenko Andrey MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 Brion Jean-Daniel MADS_RAPPORTEUR_1 Mahuteau-Betzer Florence MADS_RAPPORTEUR_2 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 CH 156504081 Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR 7200 157623483 207869 ddc:570 ddc:610 Hibert Marcel Durroux Thierry Bonnet Dominique Klymchenko Andrey Brion Jean-Daniel Mahuteau-Betzer Florence École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg) Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg) PDF 7900582 confidentialité 2013-10-31 2016-12-04 confidentialité 2013-10-31 2016-12-04 restriction 2013-10-31 2016-12-04 confidentialité 2013-10-31 2016-12-04 confidentialité 2013-10-31 2016-12-04