Note ABES Rôle de la stéaroyl-CoA désaturase-1 dans le maintien de l'activité musculaire : étude d'un modèle lésionel pour la compréhension des altérations métaboliques caractéristiques de la sclérose latérale amyotrophique Role of stearoyl-CoA desaturase-1 in maintaining muscle activity : study of a lesion model for understanding the meatbolic alterations characteristics of amyotrophic lateral sclerosis Sclérose latérale amyotrophique Hypermétabolisme SCD1 Métabolisme oxydative Amyotrophic lateral sclerosis Stearoyl-CoA desaturase-1 Lipid metabolism SCDs expression 616.8 572.4 Sclérose latérale amyotrophique Troubles du métabolisme des lipides Maladies neurodégénératives Les patients SLA et les souris modèles présentent un dysfonctionnement métabolique qui coïncide avec le changement de concentration de différentes espèces lipidiques. Notre hypothèse est qu’un tel dysfonctionnement métabolique au niveau musculaire conduirait aux premiers changements observés dans la SLA. Nous avons montré que l’expression de la stéaroyl-coenzyme A désaturase 1 (SCD1), une enzyme clé de la synthèse des acides gras mono-insaturés à partir des acides gras saturés, est diminuée dans le muscle avant les premiers symptômes moteurs observés chez les souris modèles de SLA. Dans ce modèle murin, les altérations en acides gras au niveau circulant et hépatique, traduisant les changements de SCD1,apparaissent lors des premiers symptômes de la pathologie. De plus, l’inhibition pharmacologique de l’activité de SCD1 mime le phénotype métabolique des souris modèles de SLA. Notre étude a ainsi montré que la diminution de la SCD1 joue un rôle important pour l’activité neuromusculaire. Elle module les besoins énergétiques, maintien l’activité musculaire par augmentation du métabolisme oxydatif et agit sur l’expression de gènes impliqués dans le développement et le fonctionnement de la jonction neuromusculaire. De plus, l’ablation du gène SCD1 stimule la récupération fonctionnelle musculaire après lésion du nerf. L’inhibition pharmacologique de SCD1 apporte également une protection au muscle. Nous avons pu conclure de cette étude qu’une modification de l’expression de SCD1 ainsi que du profil d’acides gras peut apporter une protection au muscle pour lutter contre la pathologie. En outre, des inhibiteurs de l’activité enzymatique de la SCD1 pourraient être développés comme traitement thérapeutique dans la SLA. ALS patients and mouse model manifest metabolic dysfunctions that coincide with the modified levels of various lipid species. We postulated that metabolic dysfunctions in muscles function as a leading preliminary change in ALS. We have noted that the expression of stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD1), a key enzyme that synthesises monounsaturated fatty acids (MUFAs) from saturated fatty acids (SFAs), is diminished even at pre-symptomatic stage in the muscles of an ALS mouse model. In these mice, alterations in circulating and hepatic fatty acid composition, resulting from SCD1 modification, arise at a critical stage of disease onset. Of note, inhibition of SCD1 enzymatic activity by a specific pharmacological agent mimics the metabolicphenotype of the ALS mouse model. Our study also elucidates that the lack of SCD1 plays a vital role in neuromuscular function. It modulates energy supply, and maintains muscle activity by increasing oxidative metabolism and the expression of genes involved in neuromuscular junction development and function. In addition, ablation of SCD1 gene stimulates functional recovery of muscles after a nerve lesion. Pharmacological SCD1 inhibition also provides a protection to muscle function. We conclude that alteration in SCD1 expression and related altered fatty acid profile may protect muscles against pathology. Therefore, SCD1 inhibitors can be developed as a therapeutic intervention. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 6466031 Université de Strasbourg Strasbourg 2013-12-31 https://theses.hal.science/tel-00921430 application/pdf 6341489 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2013/Hussain_Ghulam_2013_ED414.pdf http://www.theses.fr/2013STRAJ022/abes https://theses.hal.science/tel-00921430 https://theses.hal.science/tel-00921430 https://theses.hal.science/tel-00921430 https://theses.hal.science/tel-00921430 Hussain Ghulam 1981-12-01 PK 174540159 40811601 https://theses.fr/2013STRAJ022 2013STRAJ022 https://doi.org/10.70675/da2debb7z4f11z446ez82adz60b12b4b2529 2013-07-09 Neurosciences Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Loeffler Jean-Philippe MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 069286612 Geny Bernard MADS_PRESIDENT_DU_JURY Ghandour Said MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 Pradat Pierre-François MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 Andres Christian MADS_RAPPORTEUR_1 Butler-Browne Gillian MADS_RAPPORTEUR_2 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence (Strasbourg ; ....-2023) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMRS1118 175167508 223036 ddc:610 ddc:570 Loeffler Jean-Philippe Geny Bernard Ghandour Said Pradat Pierre-François Andres Christian Butler-Browne Gillian École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence (Strasbourg) PDF 6466031