Hépatotoxicité idiosyncrasique liée à un stress inflammatoire : modèle de prédiction et mécanismes cellulaires et moléculaires
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 04/07/2016.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 01/09/2016 (communication intranet).
 
Auteur : Saab, Léa
Date de soutenance : 04-07-2013

Directeur(s) de thèse : Ubeaud-Sequier, Geneviève

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Pharmacologie-Toxicologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Hépatotoxicité idiosyncrasique liée à un stress inflammatoire, Stéatose, Cholestase, Apoptose, Stress oxydatif
Mots-clés :
  • Hépatotoxicité - Aspect moléculaire
  • Stéatose hépatique
  • Maladies des voies biliaires
  • Pharmacodynamie
  • Toxicovigilance
Résumé : Les hépatopathies médicamenteuses survenant sur un mode idiosyncrasique représentent un obstacle majeur au développement de médicaments et sont à l’origine du retrait du marché de nombreux d’entre eux. Un des mécanismes mis en cause est lié à la survenue d’un épisode inflammatoire aigu qui, lors d’un traitement médicamenteux, sensibiliserait le foie pour les effets indésirables des médicaments, mettant en évidence leur toxicité idiosyncrasique. A l’heure actuelle, la détection précoce de médicaments potentiellement hépatotoxiques dans un contexte inflammatoire avant leur mise sur le marché, reste encore difficile et leurs mécanismes sous-jacents ne sont pas clairement élucidés. Dans ce contexte, notre travail s’articule sur 3 axes : 1) Développer un nouveau modèle cellulaire in vitro humain, adaptable au criblage à haut débit prédictif d'hépatotoxicité idiosyncrasique liée à un stress inflammatoire, basé sur l’exposition synergique des cellules HepG2 cultivées dans des conditions particulières exposées à des médicaments potentiellement idiosyncrasiques et des médiateurs pro-inflammatoires(LPS et TNF- ).2) Elucider les mécanismes sous jacents de la toxicité de 4 médicaments idiosyncrasiques connus (trovafloxacine, nimésulide, télithromycine et néfazodone), en mettant l'accent sur le stress oxydatif, la stéatose et la cholestase 3) Etudier les mécanismes moléculaires sous-jacents de la mort cellulaire observée lors d’une hépatotoxicité idiosyncrasique liée à un stress inflammatoire. Ainsi, nous avons développé un modèle cellulaire humain prédictif d’hépatotoxicité idiosyncrasique liée à un stress inflammatoire sensible, spécifique et applicable au criblage en haut débit d’un grand nombre de médicaments. Pour cela, nous avons étudié dans ce modèle, les effets toxiques de quatre médicaments testés et élucidé leurs mécanismes. La trovafloxacine exerce un effet cholestatique par diminution de l’expression et de l’activité de MDR1 et MRP2. Le nimésulide favorise l'accumulation intracellulaire de radicaux superoxydes en plus de son potentiel cholestatique par inhibition de l’activité MRP2. La télithromycine favorise une hépatotoxicité principalement via un mécanisme cholestatique impliquant l’inhibition de MDR1. La néfazodone favorise l'accumulation des radicaux superoxydes en plus de son potentiel stéatosique important et de son effet inhibiteur sur les deux transporteurs MDR1 et MRP2. Bien que chaque médicament idiosyncrasique testé présente un mécanisme de toxicité différent, ils ont tous entraîné une mort hépatocellulaire amplifiée en présence de LPS et TNF- , via la voie apoptotique intrinsèque pour la trovafloxacine, extrinsèque pour la néfazodone et les deux voies de l'apoptose pour le nimésulide et la télithromycine. Le potentiel apoptotique amplifié des quatre médicaments s'est avéré être médié par la surexpression de Bax et de caspase 8 via un mécanisme dépendant de ERK ½. Nos résultats indiquent que notre modèle peut être utilisé non seulement comme un outil préclinique pour l'identification de nouveaux médicaments qui pourraient être potentiellement hépatotoxiques lors d’un stress inflammatoire, mais aussi pour l'élucidation de leurs mécanismes.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2013STRAJ027
Type de ressource : Thèse