Note ABES Étude in silico de la régulation allostérique du récepteur à l’acide rétinoïque par phosphorylation In silico study of the allosteric regulation of retinoic acid receptor by phosphorylation Acide rétinoïque Récepteur nucléaire Dynamique moléculaire Allostérie Retinoic acid Nuclear receptor Molecular dynamics Allostery 572.8 615.7 Trétinoïne Récepteurs -- Effets des médicaments Complexes récepteur-ligand Transcription génétique Cancer Thérapeutique Allostérie Régulation génétique Récepteurs à l'acide rétinoïque Dissertations universitaires L'acide rétinoïque (AR) joue un rôle important dans plusieurs processus cellulaires à travers la régulation de la différentiation cellulaire, de la prolifération et de l'apoptose. Ces propriétés sont à la base de l'utilisation de l'AR dans le traitement de plusieurs cancers dont la leucémie aiguë promyélocytaire. Décrypter comment l'AR contrôle l'expression de gènes spécifiques est un défi permanent pour l'étude des cancers. Les effets de l'AR sont médiés in vivo principalement par les récepteurs à l'acide rétinoïque (RARs). Il a été récemment démontré que la phosphorylation des RARs par différentes kinases est une étape nécessaire dans la régulation de leurs fonctions. Dans ce contexte, ma thèse a porté sur l’étude des mécanismes moléculaires de la régulation par phosphorylation des RARs. Nous nous sommes intéressés en particulier à deux aspects : l’effet de la phosphorylation sur le domaine de liaison au ligand (LBD) et sur le domaine N-terminal (NTD). Dans le cas du LBD, la phosphorylation induit la fixation de la Cycline H qui est une sous-unité du facteur de transcription TFIIH, alors que la phosphorylation du NTD induit une diminution d’affinité de liaison à la Vinexine beta qui est un co-répresseur. Nous avons étudié les effets de la phosphorylation par des simulations de dynamique moléculaire. Cette technique permet de caractériser la dynamique structurale et de quantifier les interactions qui stabilisent les états phosphorylés et non phosphorylés. Ce projet a permis de définir les bases moléculaires de la communication entre le RA et les cascades de phosphorylation et d’obtenir des informations originales sur des mécanismes régulateurs d’une grande importance. Retinoic Acid (RA) plays a critical role in many cellular processus through regulatory effects on cellular differentiation, proliferation and apoptosis. This proprety is at the basis of RA therapy in the treatment of several diseases and cancers such as Acute Promyelocytic Leukemia. Deciphering how RA controls the expression of specific subsets of genes is therefore a permanent challenge in oncology. The effects of RA are mediated in vivo by the retinoic acid receptor (RAR), which consistsof three subtypes. A new concept has recently emerged according to which phosphorylation of RARs by different kinases is a necessary step in the regulation of their function. In this context, the specific aim of this thesis was the elucidation of the molecular mechanisms of the regulation of RAR mediated by phosphorylation. In particular, we focused on two aspects, the effects of phosphorylation of the ligand binding domain (LBD) and the effects on the N-terminal domain (NTD). In the case of the LBD, phosphorylation enhanced binding to cyclin H, a component of the TFIIH transcription factor, while phosphorylation of the NTD decreased binding to vinexinB, a corepressor protein. We used molecular dynamics simulations to characterize the structural dynamics of these proteins in both phosphorylated and unphosphorylated states and to quantify theirinteractions. From this project, we were able to define the molecular basis of the communication between RA-induced phosphorylation cascades and regulatory mechanisms of high importance. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 11519873 Université de Strasbourg Strasbourg 2014-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2013/Amal_Ismail_2013_ED414.pdf Amal Ismail 1985-05-17 MA 175126275 40713718 https://theses.fr/2013STRAJ029 2013STRAJ029 https://doi.org/10.70675/3650a214z57a3z4ccfz8478z7a3e044ef1b9 2013-09-23 Bioinformatique et biologie des systèmes Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Dejaegere Annick MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 084166061 Stote Roland MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 103946640 Dauchez Manuel MADS_PRESIDENT_DU_JURY Kellenberger Esther MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 Prevost Martine MADS_RAPPORTEUR_1 Lopez Xabier MADS_RAPPORTEUR_2 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR_S964 155263749 93800 ddc:570 ddc:610 Dejaegere Annick Stote Roland Dauchez Manuel Kellenberger Esther Prevost Martine Lopez Xabier École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 11519873