Note ABES Développement préclinique de peptides thérapeutiques transmembranaires appliqués au traitement du cancer du sein Preclinical development of transmembrane domains targeting peptides in breast cancer treatment Cancer du sein Peptides transmembranaires Neuropiline-1 Neuropiline-2 HER2 Métastases Etude préclinique Imagerie Breast cancer Transmembrane peptides Neuropilin-1 Neuropilin-2 HER2 Metastasis Preclinical studies Imaging 572.8 616.99 Protéines membranaires Métastases Génétique moléculaire Anticorps antitumoraux Cancer du sein Thérapeutique Transduction du signal cellulaire Le domaine transmembranaire des récepteurs membranaires est aujourd’hui considéré comme essentiel dans l’activation et la régulation des voies de signalisation sous-jacentes. Ceci est tout particulièrement le cas pour neuropiline-1 et -2 (NRP1/2), et ErbB2, trois récepteurs impliqués dans la croissance tumorale. Notre laboratoire a initialement démontré qu’un peptide ciblant le domaine transmembrane du récepteur NRP1, bloque l’oligomérisation de ce récepteur et provoque ainsi l’inhibition de la prolifération/migration des cellules tumorales et l’angiogenèse in vivo. L’objectif principal de ce travail de thèse était d’élargir cette stratégie aux récepteurs membranaires NRP2 et ErbB2, et ce, dans le contexte du cancer du sein. Mes travaux montrent que ces peptides inhibent la pousse tumorale et les métastases associées dans différents modèles de cancer du sein. Les effets anti-tumoraux peuvent s’expliquer par les propriétés anti-angiogéniques et anti-prolifératives des peptides démontrées in vitro et in vivo. J’ai également disséqué le mécanisme d’action du peptide ErbB2 et montré que le peptide inhibiteur de NRP2 induit des effets secondaires rédhibitoires (promotion des métastases osseuses). Dans l’ensemble, mes recherches valident le potentiel thérapeutique de cette stratégie peptidique et renforce l’idée d’un développement clinique de ces composés. D’une terre inconnue à une terre d’espoir, le cœur de la membrane est incontestablement une nouvelle source d’inspiration pour le développement des médicaments de demain. The role of transmembrane domains (TMD) in membrane receptor activation and regulation is nowadays appearing as a key step of cell signaling. This has been indeed evaluated for neuropilin-1 and -2 (NRP1/2) and ErbB2 receptors, three membrane receptors whose signaling has clearly been implicated in tumorigenesis. Our team had demonstrated that a synthetic peptide blocking the transmembrane domain of NRP1 blocked NRP1-dependent signaling leading to the inhibition of glioma cell proliferation/migration and tumor associated angiogenesis in vivo. The major goal of this thesis project was to extend this novel strategy to NRP2 and ErbB2 in the breast cancer context. Thus, I was able to demonstrate for the first time that the use of peptides, inhibiting the TMD of these receptors, was able to inhibit tumor growth and related metastases in vivo, in three different breast cancer mouse models that I have developed in the laboratory. These results were supported by in vitro experiments demonstrating anti-proliferative and anti-angiogenic properties of these peptides. Besides, I was able to dissect the mechanism of action of the peptide targeting ErbB2 receptor in vitro and in vivo, and I provided data excluding NRP2 as a target because of an unexpected promotion of bone metastasis. Altogether, my data offer convincing evidences to further develop MTP-ErbB2 and MTP-NRP1 peptides as novel therapeutic compounds for patients suffering metastatic cancers. From terra incognita to the exploration of a world of hope, the heart of the membrane is becoming a new promising estate for drug design. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 5544042 Université de Strasbourg Strasbourg 2015-12-31 https://theses.hal.science/tel-01236623 application/pdf 6205241 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2013/arpel_alexia_2013_ED414.pdf http://www.theses.fr/2013STRAJ050/abes https://theses.hal.science/tel-01236623 https://theses.hal.science/tel-01236623 https://theses.hal.science/tel-01236623 https://theses.hal.science/tel-01236623 Arpel Alexia Arpel 1985-04-15 FR 139705740 40301428 https://theses.fr/2013STRAJ050 2013STRAJ050 https://doi.org/10.70675/527e12ddz1932z48c1z9c95z363280522f43 2013-12-06 Pharmacologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Bagnard Dominique MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 070122903 Laquerriere Patrice MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 138783993 Hubert Pierre MADS_PRESIDENT_DU_JURY 124761828 Schneider Dirk MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 183146611 Rio Marie-Christine MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 070342938 Bentires-Alj Mohamed MADS_RAPPORTEUR_1 183146654 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg ; 2013-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 256678 156771659 ddc:570 ddc:610 Bagnard Dominique Laquerriere Patrice Hubert Pierre Schneider Dirk Rio Marie-Christine Bentires-Alj Mohamed École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg) PDF 5544042 confidentialité 2013-12-06 2015-12-01 confidentialité 2013-12-06 2015-12-01 restriction 2013-12-06 2015-12-01 confidentialité 2013-12-06 2015-12-01 confidentialité 2013-12-06 2015-12-01