Note ABES Régulations épigénétiques et rôles de la protéine Btk dans l'expression du TNF-α par la voie des TLRs Epigenetics regulations and role of Btk protein in TNF-α expression by TLR pathway Btk TNF-α MicroARN MiR-346 TTP Acétylation des histones Méthylation de l’ADN Polyarthrite rhumatoïde Btk TNF-α MicroRNA MiR-346 TTP Histone acetylation DNA methylation Rheumatoïd arthritis 571.96 616.97 Polyarthrite rhumatoïde Diagnostic immunologique Tyrosine kinases MicroARN TNF-alpha Régulation génétique La Bruton tyrosine kinase ou Btk est une protéine dont le rôle dans la maturation des lymphocytes B est connu depuis plusieurs années. Par contre, son rôle dans le contrôle de l’immunité innée est moins établi. Nous avons montré que, en réponse à la voie des Toll like Receptors ou TLRs, Btk régule la stabilité de l’ARN messager du TNF-α par l’intermédiairede la protéine TTP ou Tristétraproline. Par ailleurs, nous avons montré que l’expression d’un microARN, le miR-346, régulait négativement la protéine Btk et donc la synthèse de TNF-α. L’amplification de l’expression de ce miR-346 par transfection permet d’avoir un effet anti-TNF-α et anti-Btk interessant notamment dans le modèle cellulaire de la polyarthrite rhumatoïde. Enfin, nous avons montré que, en réponse au TLRs, la modulation de l’expression du TNF-α en fonction de l’état de méthylation de l’ADN et d’acétylation des histones dépendait directement de l’expression du couple miR-346 et Btk. Btk est donc une protéine charnière dans le contrôle de l’inflammation par les mécanismes épigénétiques que sont les miARNs, la méthylation de l’ADN et l’acétylation des histones. Sur le plan thérapeutique, l’inhibition de cette protéine par ces différents mécanismes de régulation semble donc être très interessante, à la fois dans les maladies inflammatoires et néoplasiques. Bruton tyrosine kinase, or Btk, is a protein whose role in the maturation of B cells has been known for several years. However, its role in the control of innate immunity is less established. We have shown that, in response to Toll like Receptors pathway or TLRs, Btk regulates the stability of the mRNA of TNF-α via the TTP or Tristetraprolin protein. Furthermore, we showed that the expression of microRNA, the miR-346, negatively regulated the Btk protein and thus the synthesis of TNF-α. Upregulation of miR-346 by transfection act as an anti-TNF-α and anti-Btk drugs, especially in the cellular model of rheumatoid arthritis.Finally, we showed that, in response to TLRs, the modulation of the expression of TNF-α according to the state of DNA methylation and histone acetylation depended directly on crosstalk beetween miR-346 and Btk. Btk is a key protein in the control of inflammation by epigenetic mechanisms such as miRNAs, DNA methylation and histone acetylation. As therapeutic interest, inhibition of Btk by those different regulatory mechanisms seems to be very interesting, both in inflammatory and neoplastic diseases. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 6048037 Université de Strasbourg Strasbourg 2014-12-31 https://theses.hal.science/tel-01071591 application/pdf 9978416 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2013/FRENZEL_LAURENT_2013__ED414.pdf http://www.theses.fr/2013STRAJ057/abes https://theses.hal.science/tel-01071591 https://theses.hal.science/tel-01071591 https://theses.hal.science/tel-01071591 Frenzel Laurent 1979-07-11 FR 138032483 49909246 https://theses.fr/2013STRAJ057 2013STRAJ057 https://doi.org/10.70675/f0a46983z4257z4956za33fz38c577df997f 2013-09-02 Immunologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Sibilia Jean MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 067331270 Georgel Philippe MADS_PRESIDENT_DU_JURY Hermine Olivier MADS_RAPPORTEUR_1 Arnulf Bertrand MADS_RAPPORTEUR_2 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMRS1109 175164703 255203 ddc:570 ddc:610 Sibilia Jean Georgel Philippe Hermine Olivier Arnulf Bertrand École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg) PDF 6048037