Note ABES Caractérisation de la voie de signalisation intégrine α5β1/protéine p53 dans la résistance à la chimiothérapie des gliomes et cancers du colon Role of α5β1 integrin/p53 pathway in the resistance of glioma and colon cancer to therapy Integrin alpha5beta1 Glioma Cancer du colon P53 Temozolomide Nutlin-3a Apoptose Integrin alpha5beta1 Glioma Colon cancer P53 Temozolomide Nutlin-3a Apoptosis 572.8 616.99 Intégrines Inhibiteurs Transduction du signal cellulaire Cancer colorectal Thérapeutique Apoptose Les intégrines sont des cibles thérapeutiques pertinentes en oncologie. Dans cette thèse, nous avons exploré le rôle de l’intégrine α5β1 dans les gliomes et les tumeurs du colon. Nous nous sommes particulièrement focalisés sur la voie intégrine-protéine p53 et son implication dans la résistance aux thérapies. Dans les gliomes, l’intégrine α5β1 est surexprimée dans les glioblastomes et participe à un mauvais pronostic de survie des patients. Nous avons démontré que l’intégrine confère une résistance à la chimiothérapie par le Temozolomide en régulant négativement l’activité de la protéine suppresseur de tumeurs p53. L’activation directe de p53 par un agent non-génotoxique, la Nutlin-3a, entraine une inhibition de l’expression de l’intégrine suggérant ainsi une réaction croisée négative entre intégrine α5β1 et p53. L’association de la Nutlin-3a avec un antagoniste de l’intégrine α5β1 entraine une mort des cellules par apoptose. Nous avons confirmé l’existence d’une réaction croisée négative entre intégrine α5β1 et protéine p53 dans les tumeurs du colon où l’intégrine représente également une cible thérapeutique. Integrins seem to be attractive anti-cancer targets. In this work we investigated the role of integrin α5β1 in glioma brain tumors and colon cancer. We were particularly interested in the role of integrin α5β1/p53 pathway in resistance to therapy. We first focused on gliomas and found that α5β1 integrin was overexpressed in aggressive malignant glioma tumors. Moreover, we showed that α5β1 integrin upregulation was associated with a shorter patient survival. We also demonstrated that α5β1 integrin expression in glioblastomas participates to the resistance to the chemotherapeutic agent Temozolomide, through a negative regulation of the tumor suppressor p53. A direct p53-activation by the non-genotoxic agent Nutlin-3a down-regulated α5 integrin subunit and thus sensitized glioblastoma cells to Nutlin-3a. Furthermore, we demonstrated that the inhibition of α5β1 integrin with a concomitant p53-activation enhanced the effects of p53-based therapy. We also confirmed the existence of a negative cross-talk between α5β1 integrin and p53 in colon cancer. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 24376401 Université de Strasbourg Strasbourg 2015-12-31 https://theses.hal.science/tel-01124218 https://theses.hal.science/tel-01124218 application/pdf 24186431 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2013/Janouskova_Hana_2013_ED414.pdf http://www.theses.fr/2013STRAJ065/abes https://theses.hal.science/tel-01124218 https://theses.hal.science/tel-01124218 https://theses.hal.science/tel-01124218 Janouskova Hana Janouskova 1984-04-11 FR 176738622 20918477 https://theses.fr/2013STRAJ065 2013STRAJ065 https://doi.org/10.70675/aea5c2d4z4dffz49cbzab19zef13aac15ac8 2013-12-09 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Univerzita Karlova (Prague) MADS_ETABLISSEMENT_DE_COTUTELLE_1 069566992 Doctorat Docteur es non oui Dontenwill Monique MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 122320530 Teisinger Ian MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 183278631 Moyal Élizabeth MADS_PRESIDENT_DU_JURY 110279743 Jezek Petr MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 146258657 Ceraline Jocelyn MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 125095775 Zackova Marketa MADS_RAPPORTEUR_1 183278801 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Laboratoire de biophotonique et pharmacologie (Strasbourg ; ....-2017) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 86507 156773341 ddc:570 ddc:610 Univerzita Karlova (Prague) Dontenwill Monique Teisinger Ian Moyal Élizabeth Jezek Petr Ceraline Jocelyn Zackova Marketa École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Laboratoire de biophotonique et pharmacologie (Strasbourg) PDF 24376401