Note ABES Etude des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la formation des niches métastatiques dans le cancer colorectal : intérêt d’une inhibition ciblée des axes mTOR/HIF-1 alpha et CXCL12/CXCR4/CXCR7 Cellular and molecular mechanisms involved in metastatic niches formation in colorectal cancer : targeting mTOR/HIF-1 alpha and CXCL12/CXCR4/CXCR7 axes interest Cancer colon Chimiokines Carcinogénèse Cancer rectum Metastatic colorectal cancer Colon tumors CXCR7 expression 616.99 572.8 Cancer colorectal Métastases Aspect moléculaire Chimiokines Régulation génétique Le cancer colorectal métastatique est l’une des premières causes de décès par cancer dans les pays occidentaux, malgré le développement récent de nouveaux traitements ciblés. L’amélioration de la survie des patients passe par une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la progression tumorale et la formation des métastases. Compte tenu de l’importance du rôle des axes mTOR/HIF1α et CXCL12/CXCR4/CXCR7 dans le processus métastatique, nos objectifs ont été : i) d’analyser de façon extensive le statut de CXCL12 dans une collection de polypes et de tumeurs coliques de tous stades et phénotypes en comparaison avec la muqueuse saine, puis de comprendre les mécanismes régulant l’expression de la chimiokine dans les cellules tumorales ; ii) d’étudier in vitro le rôle de l’hypoxie dans la régulation de la signalisation induite par CXCL12 via CXCR4 et CXCR7 et l’intérêt d’une inhibition des axes mTOR/HIF-1α et CXCL12/CXCR4/CXCR7 en particulier sur les capacités migratoires des cellules tumorales.Nous avons montré que l’extinction du gène CXCL12 est un évènement précoce et systématique au cours de la cancérogenèse colique et que cette perte d’expression pourrait être régulée par un mécanisme d’acétylation au niveau des histones. Une expression différentielle de CXCR4 et CXCR7 au sein des tumeurs du colon a été mise en évidence. L’augmentation d’expression de CXCR7 dans les métastases par rapport aux stades précoces montre l’importance de cet axe dans le processus métastatique. Le maintien de l’expression à la surface cellulaire de CXCR4 en normoxie pendant au moins 24h après un bref passage en hypoxie n’avait pas encore été décrit. Ceci pourrait expliquer le « homing » des cellules tumorales circulantes dans les niches métastatiques selon un gradient de CXCL12. L’utilisation combinée d’irinotécan et de chalcone permettant d’inhiber la migration des cellules tumorales est une approche originale in vitro. Enfin, nous avons initié le développement de modèles métastatiques de cancer du colon par greffe orthotopique sur le caecum de souris NUDE dans l’objectif de tester de nouvelles approches thérapeutiques ciblées in vivo. Despite the recent development of new targeted chemotherapies, metastatic colorectal cancer is still one of the leading causes of cancer related deaths in western countries. A better understanding of metastatic process would improve survival. Since the role of mTOR/HIF1α and CXCL12/CXCR4/CXCR7 axes in metastasis formation, our objectives were: i) to analyze extensively CXCL12 status in a collection of polyps and colon tumors whatever stages and phenotypes; ii) to study the role of hypoxia in CXCL12/CXCR4/CXCR7 signaling pathway in vitro and on tumor cells migration. We have shown that the CXCL12 extinction is a systematic early event during colorectal carcinogenesis. CXCL12 loss expression may be regulated by histone acetylation mechanism. There is a differential CXCR4 and CXCR7 expression in colon tumors. Increased CXCR7 expression in metastasis compared to early stages underlines the importance of this axis in metastatic process. We have shown for the first time that CXCR4 expression remained stabilized at the cell membrane 24 hours after a transient passage in hypoxia. It could explain circulating cells are attracted in metastatic niches under CXCL12 gradient. Drug combinations with chalcone and irinotecan are an original approach for inhibiting cell migration in vitro. Finally, we have initiated the development of a metastatic model of colon cancer with orthotopic colon human tumors xenograft in NUDE mice to test new therapeutic approaches in vivo. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 7465843 Université de Strasbourg Strasbourg 2015-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2013/romain_benoit_2013_ED414.pdf Romain Benoît 1979-11-10 FR 138458146 40405412 https://theses.fr/2013STRAJ081 2013STRAJ081 https://doi.org/10.70675/ae50423bzb645z4c60z9e15z2165f0b9e31b 2013-06-10 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Gaub Marie-Pierre MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 07598461X Dufour Patrick MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 034394257 Galzi Jean-Luc MADS_PRESIDENT_DU_JURY 032508999 Mantion Georges MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 057650721 Bikfalvi Andreas MADS_RAPPORTEUR_1 06929075X Bachelerie Françoise MADS_RAPPORTEUR_2 07593518X École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Progression tumorale et micro-environnement. Approches translationnelles et épidémiologie (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 EA 3430 176973990 ddc:610 ddc:570 Gaub Marie-Pierre Dufour Patrick Galzi Jean-Luc Mantion Georges Bikfalvi Andreas Bachelerie Françoise École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Progression tumorale et micro-environnement. Approches translationnelles et épidémiologie (Strasbourg) PDF 7465843