Note ABES Bases moléculaires de la physiopathologie du syndrome de l'X fragile Understanding the molecular basis of fragile X syndrome Syndrome de l’X fragile FMRP Protéine de liaison aux ARN CLIP Neurone Déficience intellectuelle Fragile X syndrome FMRP RNA binding protein CLIP Neuron Intellectual disability 572.8 Syndrome de l'X fragile Déficience intellectuelle Génétique moléculaire Interactions ARN-protéine Protéine du syndrome X fragile Dissertations universitaires Le syndrome de l’X fragile représente la première cause de déficience intellectuelle héréditaire. Ce syndrome résulte de l’absence de la protéine FMRP. FMRP est proposée réguler, sous contrôles des mGluR-I et d’autres récepteurs, l’expression de protéines importantes pour la plasticité synaptique en se fixant spécifiquement sur leur ARNm et en modulant leur traduction. Des milliers d’ARNm cibles ont déjà été proposées dans la littérature, mais très peu ont pu être validées. Par approche de pontage covalent aux UV et immunoprecipitation (CLIP) couplé à une analyse microarray, nous avons identifié un ARNm comme cible unique de FMRP dans les neurones corticaux. Cet ARNm code pour une kinase contrôlant le niveau de deux seconds messagers lipidiques importants pour le remodelage des épines dendritiques. De plus, nous avons montré que l’activation mGluR-I dépendante de la kinase est absente dans les neurones Fmr1 KO, avec pour conséquence une altération de plusieurs espèces lipidiques du neurone. Ces défauts peuvent expliquer les altérations morphologiques et fonctionnelles des épines dendritiques, cause principale proposée du syndrome de l’X fragile. Fragile X syndrome is the leading cause of inherited intellectual disability and is due to the absence of the RNA binding protein FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein). FMRP is proposed to bind and regulate synaptic expression of mRNA targets upon mGluR-I activation. Thousands of mRNA targets have already been proposed in the literature, but only a few have been validated leaving unsolved the question of the genes mostly affected by the absence of FMRP in the brain of fragile Xpatients. The main project of the thesis was to identify the mRNAs associated with FMRP in cortical neurons by performing cross-linking immunoprecipitation approach (CLIP). We found that FMRP principally targets one unique mRNA which encodes an important synaptic kinase. This enzyme controls the level of two second lipid messengers important for remodeling of dendritic spines. Consequently, the mGluR-I-dependant activation of the enzyme is lost in absence of FMRP, leading to several lipid species alterations in the neuron. These defects may explain the morphological and functional alterations of dendritic spines, the hallmark of fragile X syndrome. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 19077002 Université de Strasbourg Strasbourg 2015-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2013/TABET_RICARDOS_2013_ED414.pdf Tabet Ricardos 1986-05-03 FR 177261986 40713795 https://theses.fr/2013STRAJ090 2013STRAJ090 https://doi.org/10.70675/0e233978z1479z4a80zaa6az60107c0a5c0d 2013-11-21 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Moine Hervé MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 134541545 Mandel Jean-Louis MADS_PRESIDENT_DU_JURY 06923731X Charlet-Berguerand Nicolas MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 089052471 Bardoni Barbara MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 167134469 Muller Dominique MADS_RAPPORTEUR_1 069419205 Manzoni Olivier MADS_RAPPORTEUR_2 072288183 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 ddc:570 Moine Hervé Mandel Jean-Louis Charlet-Berguerand Nicolas Bardoni Barbara Muller Dominique Manzoni Olivier École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) PDF 19077002 confidentialité 2013-11-21 2018-11-23 confidentialité 2013-11-21 2018-11-23 confidentialité 2013-11-21 2018-11-23