Note ABES Développement d'une stratégie thérapeutique anti-réplicative via l'exploitation de la voie d'import des ARN dans les mitochondries humaines Development of an anti-replicative strategy by exploiting RNA import pathway into human mitochondria Mitochondrie Import d'ARN Stratégie thérapeutique Oligonucléotides antiréplicatif Hétéroplasmie Mitochondria RNA import Oligonucleotides Therapeutic strategy Heteroplasmy Anti-replicative 572.8 ADN mitochondrial Maladies ADN -- Réplication Oligonucléotides Épissage (génétique) Thérapie génique Les mitochondries sont impliquées dans de nombreuses voies métaboliques, et des mutations au sein de leur génome (ADNmt) conduisent à l’apparition de nombreuses pathologies. A l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement contre ces affections mais différentes pistes thérapeutiques sont envisagées. L’objectif de ce travail a consisté en la mise au point d’une telle stratégie, dite anti-réplicative via l’exploitation de la voie d’import naturelle des ARN dans les mitochondries. De petits ARN artificiels importables dans les mitochondries humaines ont ainsi été utilisés comme vecteurs pour y importer une séquence capable de s’hybrider spécifiquement à l’ADNmt mutant et d’en stopper sa réplication. Les résultats obtenus ont permis de prouver la validité de cette stratégie vis-à-vis d’une large délétion et de mutations ponctuelles liées à divers cas pathologiques et de caractériser l’effet de modifications chimiques sur la stabilité, l’import et l’efficacité de ces ARN recombinants. Mitochondria are involved in many metabolic pathways, and mutations in their genome (mtDNA) can cause a wide range of human disorders. No efficient treatment against these pathologies is currently available. The objective of this work consisted in the development of a therapeutic approach, called anti-replicative, based on the use of the natural pathway of RNA import into mitochondria. Small artificial RNA molecules able to be imported into human mitochondria have been used as vectors to address oligoribonucleotides capable to hybridize specifically to mutant mtDNA and to stop its replication. The effect of various chemical modifications on the stability, import and efficiency of these recombinant RNA has been characterized. All the data obtained prove the validity of the anti-replicative strategy for mtDNA containing a large deletion or pathogenic point mutations and can be considered as an important step to further develop an efficient therapy of mitochondrial diseases. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 25364298 Université de Strasbourg Strasbourg 2015-12-31 https://theses.hal.science/tel-01144396 application/pdf 35501662 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2013/Tonin_Yann_2013_ED414.pdf http://www.theses.fr/2013STRAJ093/abes https://theses.hal.science/tel-01144396 https://theses.hal.science/tel-01144396 https://theses.hal.science/tel-01144396 Tonin Yann 1984-06-22 FR 177307528 40200678 https://theses.fr/2013STRAJ093 2013STRAJ093 https://doi.org/10.70675/378e8f44z2136z47b6zb76fz02aa286a1ffc 2013-09-27 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Entelis Nina MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 151894450 Florentz Catherine MADS_PRESIDENT_DU_JURY 032486057 Bordonné Rémy MADS_RAPPORTEUR_1 032057377 Rötig Agnès MADS_RAPPORTEUR_2 033201218 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Génétique moléculaire, génomique et microbiologie (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR 7156 156733447 93783 ddc:570 Entelis Nina Florentz Catherine Bordonné Rémy Rötig Agnès École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Génétique moléculaire, génomique et microbiologie (Strasbourg) PDF 25364298