Note ABES Développement d'une thérapie génique dans le modèle murin cardiaque de l'ataxie de Friedreich en utilisant le vecteur adéno-associé rAAVrh10 Development of a gene therapy approach in a cardiac mouse model of Friedreich ataxia using a recombinant adeno-associated vector rAAVrh10 Ataxie de Friedreich Thérapie génique AAV Cardiomyopathie Freidreich ataxia Gene therapy AAV Cardiomyopathie 572.4 572.8 616 Maladie de Friedreich Génétique moléculaire Mitochondriopathies Troubles du métabolisme du fer Myocardiopathies Génétique Thérapie génique L’ataxie de Friedreich (AF) est une maladie mitochondriale caractérisée par une ataxie spinocérébelleuse et sensitive, une cardiomyopathie et un diabète. L’AF est due à un déficit en frataxine (FXN), une protéine mitochondriale impliquée dans la synthèse des centres Fe-S et l’homéostasie mitochondriale. L’atteinte cardiaque, pour laquelle il n’existe aucun traitement, est la cause principale de décès. Nous avons montré que l’injection intraveineuse d’un vecteur adéno-associé (AAV) rh10 exprimant la FXN humaine prévient le développement de la cardiomyopathie d’un modèle souris de l’AF mais aussi que l’injection du vecteur à des animaux en insuffisance cardiaque permet la correction complète et rapide du phénotype cardiaque. Ces résultats démontrent la capacité des cardiomyocytes défectueux présentant un défaut bioénergétique à être rapidement corrigés. Nous avons ainsi établi la preuve de concept qu’un traitement par thérapie génique est une approche thérapeutique pertinente pour l’AF. Friedreich ataxia (FRDA) is a mitochondrial disease with neurodegeneration, hypertrophic cardiomyopathy and diabetes. FRDA is caused by reduced level of frataxine (FXN), an essential mitochondrial protein involved in iron-sulfur cluster biogenesis and mitochondrial homeostasis. Cardiac failure is the most common cause of mortality in FRDA. To date, no treatment exists for FRDA cardiomyopathy. During my PhD, we showed that an adeno-associated vector (AAV) rh10 expressing human FXN injected intravenously not only prevented the onset of the cardiac disease in a faithful FRDA cardiac mouse model, but also, when administered in animals with cardiac failure, reversed rapidly and completely cardiac remodeling and insufficiency. Our results demonstrate the capacity of defective cardiomyocytes with severe energy failure and ultrastructure disorganization to be rapidly corrected and remodeled by gene therapy. Thus, we showed that gene therapy may be a relevant therapeutical approach for FRDA. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 10212547 Université de Strasbourg Strasbourg 2015-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2013/Perdomini_Morgane_2013_ED414.pdf Perdomini Morgane 1987-09-14 FR 177894148 40713909 https://theses.fr/2013STRAJ105 2013STRAJ105 https://doi.org/10.70675/951c56ffz3b4fz4f14za7b5ze9f87f182d30 2013-09-13 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Puccio Hélène MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 146740807 Mandel Jean-Louis MADS_PRESIDENT_DU_JURY 06923731X Cartier Nathalie MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 035217871 Aubourg Patrick MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 068625316 Mandel Jean-Louis MADS_RAPPORTEUR_1 06923731X Colle Marie-Anne MADS_RAPPORTEUR_2 087540010 Pandolfo Massimo MADS_RAPPORTEUR_3 066642396 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR_S964 155263749 ddc:570 ddc:610 Puccio Hélène Mandel Jean-Louis Cartier Nathalie Aubourg Patrick Mandel Jean-Louis Colle Marie-Anne Pandolfo Massimo École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 10212547 confidentialité 2013-09-13 2014-09-01 confidentialité 2013-09-13 2014-09-01 confidentialité 2013-09-13 2014-09-01