Développement des nouvelles réactions bioselectives pour la ligation chimique
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 01/08/2015 (communication intranet).
 
Auteur : Koniev, Oleksandr
Date de soutenance : 20-03-2014

Directeur(s) de thèse : Wagner, Alain - Baati, Rachid

Président : Mely, Yves
Rapporteur(s) : Koester, Hubert - Melnyk, Oleg
Membre(s) du jury : Beck, Alain

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Chémo-biologie synthétique et thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie organique
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie

Mots-clés libres : Bioconjugaison, Ligation chimique, Tagging de cysteine, Tagging de selenocysteine, Modification de protéines, Inhibiteurs de thioredoxine reductase, Screening combinatoire
Mots-clés :
  • Réactions chimiques
  • Acides aminés
  • Protéines -- Fractionnement
Résumé : La ligation chimique implique la liaison des molécules de manière covalente pour former un nouveau complexe ayant les propriétés combinées de ses composants individuels. Ainsi, les composés naturels ou synthétiques avec leurs activités individuelles peuvent être conjuguer pour créer des substances possédant des caractéristiques uniques. Un domaine d' intérêt particulier à ces procédures est le marquage de protéines. Afin de simplifier et d'accélérer la découverte de nouvelles réactions de ligation bioselectives, nous avons conçu un système de screening rapide pour attribuer de la sélectivité et de la réactivité d'un groupement fonctionnel vers une série de dérivés d'acides aminés traçable. Une fonction chimique à propriétés prometteuse – 3-arylpropiolonitrile (APN) – a été identifiée. Les études comparatives ont démontré que cette technique offrait une meilleure sélectivité et stabilité par rapport à la technologie classique basée sur l’utilisation du groupement maléimide. L’utilisation de l’APN permet d’obtenir des bioconjugués propres et résistants à la décomposition, ce qui est d’une importance cruciale pour les applications médicales. Étude structure-réactivité nous a permis d'optimiser ses propriétés et de préparer une série de sondes fonctionnelles, dont un a été utilisé pour tester la sélectivité d'APN sur les mélanges modèles de peptides. De plus, les APN ont été trouvés à posséder une sélectivité élevée vers sélénocystéine: un acide aminé rare mais très important présent dans de nombreux enzymes actives. Une série des APN a été testée pour son activité inhibitrice envers une enzyme contenant sélénocystéine – thiorédoxine réductase – et s'est révélé posséder des activités élevées Enfin, une approche combinatoire de type split and mix a été développée visant à identifier des séquences peptidiques possédant la réactivité élevée avec les réactifs biosélectifs déjà connus.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2014STRAF008
Type de ressource : Thèse