Sécrétion hormonale dans les cellules chromaffines saines et tumorales : régulation par les GTPases Rho
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 26/06/2024.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 26/06/2024 (communication intranet).
 
Auteur : Houy, Sébastien
Date de soutenance : 26-06-2014

Directeur(s) de thèse : Gasman, Stéphane

Président : Brunaud, Laurent
Rapporteur(s) : Darchen, François - Moreau, Violaine
Membre(s) du jury : Alpy, Fabien

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut des neurosciences cellulaires et intégratives (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Exocytose, Endocytose, Phéochromocytome, GTPases Rho, Cellules chromaffines, Tumeurs neuroendocrines, Oligophrénine-1
Mots-clés :
  • Tumeurs neuroendocrines - Aspect moléculaire
  • Cellules chromaffines
  • Endocytose
  • Exocytose
  • GTPases Rho
  • Protéines d'activation de la GTPase - Dissertations universitaires
Résumé : Les cellules neuroendocrines sécrètent hormones et neuropeptides dans la circulation sanguine par un processus d’exocytose régulée par le calcium. Engendrant un apport de membrane important à la surface cellulaire, l'exocytose doit être suivie par un processus d’endocytose compensatrice afin de maintenir l’homéostasie cellulaire et assurer le recyclage des composés vésiculaires. La connaissance précise des mécanismes moléculaires qui régulent la sécrétion neuroendocrine est primordiale. En effet, de nombreux cancers neuroendocrines sont associés à un dysfonctionnement de la sécrétion hormonale. Bien que connus des cliniciens, les mécanismes cellulaires et moléculaires qui induisent de telles perturbations de sécrétion restent à ce jour inexplorés. Les travaux réalisés au laboratoire démontrent que la sécrétion hormonale dans les cellules neuroendocrines est contrôlée par RhoA, Rac1 et Cdc42, trois GTPases de la famille Rho. Néanmoins, les voies moléculaires contrôlant le cycle d’activation-inactivation de ces GTPases Rho lors de l’exocytose sont peu connues. Mon projet de thèse s’est articulé autour de deux axes principaux. Un premier objectif fut d’étudier, au cours de la sécrétion neuroendocrine, l’implication potentielle de l’oligophrénine-1, une protéine GAP capable d'inactiver certaines GTPases Rho. En utilisant les cellules chromaffines de la glande surrénale comme modèle cellulaire, j'ai découvert un double rôle de la protéine oligophrénine-1. En effet, en inactivant RhoA, l’oligophrénine-1 permettrait la mise en place du pore de fusion nécessaire à l'exocytose tandis que par le biais de son domaine BAR, elle contrôle l'endocytose compensatrice. Mon second objectif fut d’appréhender les bases cellulaires et moléculaires à l’origine du dysfonctionnement de la sécrétion dans les cancers neuroendocrines en utilisant les phéochromocytomes humains comme modèle expérimental. En combinant des analyses ampérométriques et protéomiques sur des tumeurs humaines, j'ai pu montrer que l'hypersécrétion catécholaminergique des phéochromocytomes est bien la conséquence d’une augmentation de l’activité sécrétrice. J'ai également pu identifier des acteurs protéiques, dont plusieurs modulateurs des GTPases de type Rho, qui pourraient être impliqués dans ces défauts de sécrétion. L’ensemble de mon projet de thèse m’a permis de mieux comprendre les mécanismes de régulation des GTPases Rho au cours de la sécrétion mais également de proposer les premières bases moléculaires et cellulaires abordant les perturbations de la sécrétion dans les tumeurs neuroendocrines.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2014STRAJ065
Type de ressource : Thèse