Note ABES Quelle contribution du centre germinatif et de ses composants moléculaires et cellulaires dans la physiopathologie du lupus ? What contribution for molecular and cellular germinal center components during lupus development? Lupus Centre germinatif Différenciation plasmocytaire Cellules Tfh IL-21 Organes lymphoïdes tertiaires Lupus Germinal center Plasma cell differentiation Tfh cells IL-21 Tertiary lymphoïd organs 571.96 Lupus érythémateux aigu disséminé Cellules T auxiliaires Centre germinatif Maladies autoimmunes Le lupus érythémateux disséminé est une maladie auto-immune systémique très invalidante dont les atteintes sont multiples, les plus fréquentes étant cutanées, articulaires et rénales. Dans ce type de maladie, le système immunitaire, hyperactif, ne se limite pas à lutter contre des agents extérieurs mais s'attaque à ses propres cellules, entre autres par le biais d'auto-anticorps. Ces anticorps délétères sont produits par des plasmocytes, cellules issus de la différenciation des lymphocytes B. Ce processus se déroule principalement au sein des centres germinatifs (GC) dans les organes lymphoïdes secondaires, et fait intervenir de nombreux acteurs moléculaires et cellulaires. Mon projet de thèse a porté sur l'étude de la contribution du GC et de ses constituants, tels que les cellules auxiliaires folliculaires (Tfh) et l'IL-21, au cours du lupus. Au cours de ce travail, nous avons mis en évidence une altération à la fois quantitative et qualitative des cellules Tfh chez des patients lupiques et dans un modèle murin, altération entre autres responsable de taux anormalement élevés d'IL-21. Nous avons également observé une sensibilité accrue des cellules B de souris lupiques à cette cytokine, dont la cause est une surexpression de molécules clés telles que STAT3, et dont la conséquence est un surcroit de différenciation plasmocytaire. Tous les éléments sont donc présents pour favoriser l'interaction "Tfh-B" et la réaction du GC, et amplifier la réponse autoimmune. Enfin, la découverte de l'existence de GC ectopiques fonctionnels dans les reins de souris lupiques permet d'envisager l'existence de réponses locales au sein même des organes cibles. Les données obtenues, fondamentales, sont prometteuses et laissent entrevoir de nouvelles perspectives de biothérapies, plus ciblées, pour le traitement de la maladie lupique. Systemic lupus erythematosus is a disabling chronic autoimmune disease characterized by B cell hyperactivity leading to the production of autoantibodies, some of which exerting pathogenic effects. Autoantibodies are produced by plasma cells, which originate from the differentiation of B cells through a process that mainly takes place in germinal centers (GC) in secondary lymphoïd organs and involves many molecular and cellular parameters. The aim of my PhD project was to analyze the individual contribution of GC components, such as follicular helper T cells (Tfh) and IL-21, to lupus development. During this work, we have shown both a quantitative and qualitative impairment of Tfh cells in lupus patients and in a mouse model, leading, among other things, to high IL-21 levels. We also observed that B cells from lupus mice display a specific intrinsic sensitivity to this cytokine, due to over-expression of key molecules such as STAT3, which results in increased plasma cell differentiation. Thus, all elements are gathered that favor "Tfh-B" cell interactions and the GC reaction, and therefore the autoimmune response. Finally, the discovery of functional ectopic GC in the kidneys of lupus mice allows envisaging that local responses occur within the target organs and likely participate to kidney injury. The fundamental data we obtained are promising and anticipate new and better targeted biotherapies for lupus treatment. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 12401849 Université de Strasbourg Strasbourg 2015-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2014/Le_Coz_Carole_2014_ED414.pdf Le Coz Carole 1987-04-06 FR 189987952 20909505 https://theses.fr/2014STRAJ077 2014STRAJ077 https://doi.org/10.70675/6e000db8zfa75z4297za092zf56b732ca82e 2014-09-19 Immunologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Monneaux Fanny MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 079400817 Georgel Philippe MADS_PRESIDENT_DU_JURY 160451914 Olive Daniel MADS_RAPPORTEUR_1 069162441 Fazilleau Nicolas MADS_RAPPORTEUR_2 089061853 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg ; 2013-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 256678 156771659 ddc:570 Monneaux Fanny Georgel Philippe Olive Daniel Fazilleau Nicolas École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg ; 2013-....) PDF 12401849 confidentialité 2014-09-19 2017-10-01 confidentialité 2014-09-19 2017-10-01 confidentialité 2014-09-19 2017-10-01