Note ABES Mécanismes de résistance à la chimiothérapie dans les gliomes de haut grade de l’enfant : implications des systèmes de réparation de l’ADN et de l’hypoxie intra-tumorale Mechanisms of chemo-resistance in pediatric malignant gliomas : involvement of DNA repair system and intra-tumor hypoxia Gliomes malins pédiatriques Temozolomide MGMT Hypoxie intra-tumorale HIF Métabolomique Rapamycine Irinotecan Pediatric malignant glioma Temozolomide MGMT Intra-tumor hypoxia HIF Metabolomics Rapamycin Irinotecan 572.8 616.99 Gliomes Chez l'enfant Thérapeutique ADN -- Réparation Transcription génétique Métabolomique Immunosuppresseurs Anticancéreux Criblage pharmacologique Les gliomes malins de l’enfant (GME), de pronostic sombre, se distinguent des gliomes malins de l’adulte (GMA) sur le plan biologique mais aussi clinique, avec des taux de réponse au témozolomide (chimiothérapie alkylante de référence chez l’adulte) moindres. L’efficacité du temozolomide est réduite par l’action de l’enzyme de réparation de l’ADN, l’O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT), dont l’expression est fréquemment inhibée par méthylation du promoteur de son gène dans les GMA. En première partie, la mise au point d’une nouvelle technique de PCR spécifique de méthylation a montré une fréquence plus faible dans les GME (15%) vs les GMA (45%, p<0,001). En deuxième partie, l’hypoxie intra-tumorale et la dérégulation en amont de l’axe mTOR-HIF-1α, connus pour être impliqués dans la chimio-résistance, ont été étudiés dans les GME et ciblés par l’association rapamycin-irinotecan dans une étude in vitro, pour laquelle des lignées dérivées de GME ont été développées. Pediatric malignant glioma (PMGs), are associated with a very dismal prognosis. They are distinct from their adult counterparts (AMGs), biologically but also clinically, with a lower response to temozolomide (the current reference alkylating chemotherapy) compared to AMGs. Temozolomide efficacy is reduced by the activity of the DNA repair enzyme, O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT), whose expression is frequently silenced by promoter methylation. First, the development of a new methylation-specific PCR showed a lower frequency of MGMT methylation in PMGs (15%) vs AMGs (45%, p<0,001). Secondly, intra-tumor hypoxia and the upstream deregulation of mTOR-HIF-1α axis, well-known to be involved in chemo-resistance and the up-regulation of MGMT expression, were studied in a PMG cohort. The targeting of this axis was then studied in vitro using a therapy combining rapamycin and irinotecan. For this, pediatric patient-derived malignant glioma cell lines were developed. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 28355944 Université de Strasbourg Strasbourg 2015-12-31 https://theses.hal.science/tel-01239221 application/pdf 10816195 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2014/Nguyen_Aurelia_2014_ED414.pdf http://www.theses.fr/2014STRAJ086/abes https://theses.hal.science/tel-01239221 https://theses.hal.science/tel-01239221 https://theses.hal.science/tel-01239221 https://theses.hal.science/tel-01239221 Nguyen Aurélia 1979-04-19 FR 119446294 40305633 https://theses.fr/2014STRAJ086 2014STRAJ086 https://doi.org/10.70675/59ddc3a9z2d6bz4c01z88fdz5908be325b57 2014-09-22 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Entz-Werlé Natacha MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 074025457 Pinel Sophie MADS_PRESIDENT_DU_JURY 080521746 Laugel Vincent MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 077325796 Grill Jacques MADS_RAPPORTEUR_1 156048655 Varlet Pascale MADS_RAPPORTEUR_2 088639703 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Progression tumorale et micro-environnement. Approches translationnelles et épidémiologie (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 EA 3430 245026 176973990 ddc:570 ddc:610 Entz-Werlé Natacha Pinel Sophie Laugel Vincent Grill Jacques Aubry épouse Varlet Pascale École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Progression tumorale et micro-environnement. Approches translationnelles et épidémiologie (Strasbourg) PDF 28355944 restriction 2014-09-22 2015-05-01 restriction 2014-09-22 2015-05-01