Note ABES Etudes des altérations métaboliques musculaires au cours de la sclérose latérale amyotrophique : rôle dans le développement de la pathologie Study of the muscle metabolic alterations in amyotrophic lateral sclerosis : implications for disease progression Sclérose latérale amyotrophique Métabolisme Exercice Muscle Amyotrophic lateral sclerosis Metabolism Exercise Muscle 572.4 616.8 Sclérose latérale amyotrophique Génétique moléculaire Troubles du métabolisme des glucides Glycolyse Inhibiteurs Pharmacodynamie Inhibiteurs de protéines kinases Dissertations universitaires La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie dégénérative neuromusculaire fatale. Elle est accompagnée par des altérations métaboliques, se manifestant précocement dans des modèles murins. L’objectif de cette thèse a été d’identifier les cibles moléculaires impliquées dans ces changements. Pour ce faire, nous avons étudié le muscle glycolytique, le premier touché par la dénervation au cours de la maladie dans un modèle de SLA, la souris SOD1G86R. Nous avons montré un déséquilibre entre les voies métaboliques glucidiques et lipidiques à un stade présymptômatique, avec une préférence pour la voie catabolique des lipides. Cette altération peut expliquer notre observation sur le changement des capacités à l’exercice des souris SOD1G86R présymptômatiques. Dans ce contexte, nous avons montré que l’inhibition pharmacologique de PDK4, un des principaux inhibiteurs de la glycolyse, est bénéfique, retardant l’apparition des symptômes. En prenant compte des spécificités métaboliques des différents éléments de l’axe neuromusculaire, ce travail ouvre des nouvelles pistes thérapeutiques pour le traitement de la SLA. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal degenerative disease characterized by loss of upper and lower motor neurons, denervation and skeletal muscle atrophy. ALS is accompanied by metabolic alterations that are early events in mouse models for ALS. The main objective was to identify molecular targets responsible for these alterations. For this, we analyzed several metabolic regulators localized in presymptomatic glycolytic muscle tissue of an ALS mouse model, the SOD1G86R. We identified a pre-symptomatic alteration of metabolic equilibrium, showing an inhibition of glycolysis accompanied by an upregulation of lipid catabolic pathway. This alteration has functional significance, being reflected in a modified capacity of SOD1G86R mice to adapt to different types of exercise. Pharmacological inhibition of PDK4, one of the main inhibitors of glycolysis, delayed disease onset, underpinning the importance of metabolic equilibrium in disease progression. Taking into consideration the metabolic specificity of the different elements on the neuromuscular axis, this work opens towards new therapeutic approaches for ALS. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 8350326 Université de Strasbourg Strasbourg 2015-12-31 https://theses.hal.science/tel-01235870 application/pdf 5709222 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2014/Palamiuc_Lavinia_2014_ED414.pdf http://www.theses.fr/2014STRAJ088/abes https://theses.hal.science/tel-01235870 https://theses.hal.science/tel-01235870 https://theses.hal.science/tel-01235870 https://theses.hal.science/tel-01235870 Palamiuc Lavinia 1983-01-16 FR 189884886 21012615 https://theses.fr/2014STRAJ088 2014STRAJ088 https://doi.org/10.70675/67fb0bf3z1704z48c7zb859zd6c26f32aa67 2014-09-10 Neurosciences Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui René Frédérique MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 091572118 Florentz Catherine MADS_PRESIDENT_DU_JURY 032486057 Geny Bernard MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 080924484 Weydt Patrick MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 189885238 Andrès Christian MADS_RAPPORTEUR_1 059894385 Charbonnier Frédéric MADS_RAPPORTEUR_2 119110563 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence (Strasbourg ; ....-2023) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 223036 175167508 ddc:570 ddc:610 Rene Frédérique Florentz Catherine Geny Bernard Weydt Patrick Andrès Christian Charbonnier Frédéric École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence (Strasbourg) PDF 8350326