Assessment of neuroprotective effects of gamma-hydroxybutyrate and neurosteroids on cellular models of Alzheimer’s disease
Evaluation des effets neuroprotecteurs du gamma-hydroxybutyrate et des neurostéroïdes dans des modèles cellulaires de la maladie d’Alzheimer
Anti-apoptotique
Anti-oxydant
Neuroprotection
Maladie d’Alzheimer
GHB
Neurostéroïdes
Anti-apoptotic
Anti-oxydant drug
Neuroprotection
Alzheimer’s disease
GHB
Neurosteroids
573.8
572.8
616.83
Apoptose
Aspect moléculaire
Maladie d'Alzheimer
Hormones stéroïdes
Hydroxy-4 butyrate de sodium
Métalloprotéinases matricielles
Stress oxydatif
Cette thèse montre que le GHB et les neurostéroïdes protègent efficacement contre la mort neuronale induite par les facteurs étiologiques de la maladie d'Alzheimer, notamment la sur-expression de l'amyloid precursor protein et le stress oxydant. Nous avons identifié un effet additif du GHB et de l'alloprégnanolone qui pourrait résulter de la combinaison des stimulations partielles évoquées par ces molécules sur l'expression des protéines anti-apoptotiques. L'effet du GHB est bloqué par un inhibiteur de l'aromatase, suggérant que le GHB induirait la neuroprotection via la stimulation de la neurostéroïdogenèse. Pour étudier les effets du GHB et des neurostéroïdes sur l’activité des MMP-2 et MMP-9, qui dégradent les peptides amyloïdes, nous avons optimisé un test enzymatique basé sur l’expression de ces protéases dans la levure. Nos résultats préliminaires ne permettent pas encore de conclure mais leur amélioration et combinaison avec des données de RT-qPCR contribueront à déterminer l'action du GHB et des neurostéroïdes sur l'activité et/ou l'expression des MMP. Notre travail suggère que le GHB et les neurostéroïdes pourraient être associés pour élaborer des stratégies neuroprotectrices contre les pertes neuronales provoquées par la maladie d'Alzheimer.
This PhD work showed that GHB and neurosteroids efficiently protect against nerve cell death caused by Alzheimer's disease etiological factors including amyloid precursor protein overexpression and oxidative stress. Interestingly, we identified an additive action of GHB and allopregnanolone that may result from the combination of partial stimulations of anti-apoptotic protein expression induced by both compounds. GHB protective effect was blocked by aromatase inhibitor, suggesting that GHB may also induce neuroprotection via the activation of neurosteroidogenesis. Finally, we have used a yeast-based MMP activity assay to check whether GHB and neurosteroids regulate MMP-2 and MMP-9 activities which control Aβ peptide degradation. We cannot yet conclude from our preliminary results but their improvement and combination with RT-qPCR analyzes will help to determine the modulatory action of GHB and neurosteroids on MMP activity and/or expression. Together, our data suggest that GHB and neurosteroids may be used to develop combined neuroprotective strategies against neuronal loss in AD.
Electronic Thesis or Dissertation
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6891166
Université de Strasbourg
Strasbourg
2016-12-31
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Wendt
Guillaume
1985-08-13
FR
190837411
https://theses.fr/2014STRAJ120
2014STRAJ120
https://doi.org/10.70675/a7c54ffcze5a0z4f13za495z8606ec4c36ca
2014-10-30
Neurosciences
Strasbourg
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Doctorat
Docteur es
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André
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Kemmel
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Müller
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Kirsch
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École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
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Biopathologie de la myéline, neuroprotection et stratégies thérapeutiques (Strasbourg ; 2013-2023)
MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1
223038
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École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg)
Biopathologie de la myéline, neuroprotection et stratégies thérapeutiques (Strasbourg)
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