Note ABES Tissue-specific expression of the human Glycyl-tRNA synthetase : connection with the Charcot-Marie-Tooth disease Expression tissu-spécifique de la Glycyl-ARNt synthétase humaine : connexion avec la maladie de Charcot-Marie-Tooth Glycyl-ARNt synthétase humaine IRES UORF Neuropathie périphérique Charcot-Marie-Tooth Transcription génétque Glycyl-tRNA synthetase IRES UORF Alternative translation initiation 572.8 616.8 Maladie de Charcot-Marie-Tooth Aspect moléculaire Aminoacyl-ARNt synthétases Transcription génétique Neuropathies périphériques Dissertations universitaires La glycyl-ARNt synthétase humaine (GRS) est une enzyme clé dans la traduction des protéines dans le cytosol et la mitochondrie. Chez l’Homme, des mutations de la GRS conduisent à la neuropathie périphérique Charcot-Marie-Tooth (CMT). Bien que l’activité de la GRS soit ubiquitaire, les mutations associées à la CMT n’affectent que les nerfs périphériques, suggérant un rôle supplémentaire de la GRS dans les neurones. Pour comprendre ce rôle, nous avons d’abord élucidé le mécanisme particulièrement complexe qui contrôle l’expression de la GRS mitochondriale et cytosolique à partir du même gène. Nous avons identifié deux ARNm : un codant pour les deux enzymes ; et un autre plus long qui contient une IRES fonctionnelle et un uORF. Cet ARNm complexe, ne génère que la GRS cytosolique et montre que son expression et localisation sont étroitement contrôlées. De plus, nous avons montré une distribution particulière de la GRS dans des neurones, qui est un premier indice sur un rôle non canonique. Human Glycyl-tRNA synthetase (GRS) is a housekeeping enzyme with a key role in protein synthesis, both in the cytosol and the mitochondria. In human, mutations in GRS cause the Charcot-Marie-Tooth (CMT) peripheral neuropathy. Though GRS activity is required in all cells, the CMT-associated mutations affect only the peripheral nervous system, suggesting an additional non canonical role.To understand how GRS is involved in CMT pathology, we first elucidated the original post-transcriptional regulatory mechanism that controls the expression of both the mitochondrial and the cytosolic GRS from a single gene. We identified two mRNA isoforms: one coding for both enzymes; and a longer one containing a functional IRES and an uORF encoding only the cytosolic GRS, evidence that expression and localization of human GRS are tightly controlled. Furthermore, we found a particular Ca2+ dependant distribution of GRS in neurons, giving us a first clue about a potential non-canonical role in neurons. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 14162518 Université de Strasbourg Strasbourg 2015-12-31 https://theses.hal.science/tel-01516431 application/pdf 13835200 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2014/Alexandrova_Jana_2014_ED414.pdf http://www.theses.fr/2014STRAJ126/abes https://theses.hal.science/tel-01516431 https://theses.hal.science/tel-01516431 https://theses.hal.science/tel-01516431 https://theses.hal.science/tel-01516431 Alexandrova Jana 1983-02-22 BG 186392028 40401888 https://theses.fr/2014STRAJ126 2014STRAJ126 https://doi.org/10.70675/e91b564bzdee3z4e41zbb78z56b0155e974e 2014-09-19 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Frugier Magali MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 160427703 Eriani Gilbert MADS_PRESIDENT_DU_JURY 085222143 Eriani Gilbert MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 085222143 Hendrickson Tamara MADS_RAPPORTEUR_1 186392265 Vasileva-Jordanova Albena Dimitrova MADS_RAPPORTEUR_2 168133288 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Architecture et réactivité de l'ARN (Strasbourg ; 1992-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 93780 157545687 ddc:570 ddc:610 Frugier Magali Eriani Gilbert Eriani Gilbert Hendrickson Tamara Vasileva-Jordanova Albena Dimitrova École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Architecture et réactivité de l'ARN (Strasbourg) PDF 14162518 restriction 2014-09-19 2017-04-30 restriction 2014-09-19 2017-04-30