Note ABES Role of vascular microparticles in endothelial senescence : study of their pro-coagulant properties and pharmacological modulation in a porcine model of replicative senescence Microparticules membranaires procoagulantes et sénescence endothéliale : signification physiopathologique, modulation pharmacologique dans un modèle porcin de sénescence réplicative Microparticules endothéliales Facteur Tissulaire Cyclosporine A Sénescence réplicative Microparticles Tissue Factor Cyclosporine A Replicative senescence 572.8 615.7 616.1 Endothélium vasculaire Vieillissement Génétique Troubles de la coagulation du sang Pharmacologie hématologique Ciclosporine Pléiotropie Dissertations universitaires Ce travail est consacré au rôle pléotropique des microparticules endothéliales dans la réponse et l'homéostasie vasculaire. Un modèle de sénescence réplicative a été caractérisé en utilisant des cellules endothéliales de coronaires de porc en culture primaire. Ce modèle a mis en évidence des changements drastiques du phénotype endothélial avec la production de ROS, la dépolarisation de la membrane mitochondriale et la surexpression de régulateurs clés du cycle cellulaire incluant p53, p21 et p16. La sénescence a transformé le phénotype endothélial vers un statut procoagulant indiqué par la libération de microparticules (MP). L'induction d'activité Facteur Tissulaire (FT) et une réduction drastique de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due à la sécrétion réduite de NO endothélial. Simultanément, une augmentation importante des protéines du système de l'angiotensine à la surface des cellules sénescentes et des MPs qu'elles émettent a été mesurée. D'autres résultats obtenus avec les MPs circulantes de patients transplantés ou atteints de syndrome coronarien suggèrent l'existence dune boucle d'amplification des effets délétères des MPs au travers de la signalisation Redox et l'altération des fonctions vasculaires résultant d'une sénescence exacerbée. En plus de ses qualités reconnues d'immunosuppresseur, la cyclosporine A (CsA) est un inhibiteur puissant de l'ouverture des pores mitochondriaux (mPTP). Certaines études ont présenté le traitement bref et contrôlé par CsA comme un moyen de limiter les dommages vasculaires de l'ischémie reperfusion.Nos données suggèrent une possible modulation de la sénescence endothéliale induite par les MPs grâce au préconditionnement avec des concentrations faibles de CsA. nos résultats suggèrent aussi que de faibles doses de Cs A peuvent avoir un effet bénéfique dans les pathologies cardiovasculaires lorsque la sénescence est exacerbée et contribue les fonctions vasculaires de l’endothélium. This scientific work has tackled the issue of the pleitropic role mediated by endothelial microparticles function and homeostasis. A replicative model of senescence using coronary endothelial cells was set showing drastic phenotype changes characterized by ROS production, mitochondrial membrane depolarization and the up-regulation of key regulators of cell cycle arrest including p53, p21 and p16.Replicative senescence shifted the coronary endothelial phenotype toward a procoagulant status as evidenced by (i) procoagulant MP shedding (ii) enhanced tissue factor (TF) expression and (iii) a marked decrease in the endothelial NO-mediated inhibition of platelet aggregation. In parallel, a drastic up regulation of the angiotensin system could be evidenced at the surface of senescent cells or derived MP. Results obtained with MPs from patients with acute coronary artery syndrome and from grafted patients,suggested a feedback loop disseminating the deleterious effect of circulating MPs redox signaling and alteration of vascular function owing to exaggerated senescence. In addition to its well-known immunosuppressive properties, cyclosporine A (Cs A) is a potent inhibitor of the opening of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP), and several reports have indicated that a brief and timely administration of Cs A can limit ischemia-reperfusion injuries. Our data evidenced the possible pharmacological modulation of endothelial MP-mediated senescence by cell preconditioning with low concentrations of Cs A. our data are thus suggestive of a beneficial effect of CsA in cardiovascular disorders where senescence is altering the endothelial vascular functions. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 13894936 Université de Strasbourg Strasbourg 2016-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2014/Abbas_Malak_2014_ED414.pdf Malak Abbas 1988-02-01 LB 190868678 https://theses.fr/2014STRAJ130 2014STRAJ130 https://doi.org/10.70675/8ab8b711z7b29z4bbaz8616za3a964ea6465 2014-12-12 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Morel Olivier MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 072242744 Ovize Michel MADS_PRESIDENT_DU_JURY 081819064 Geny Bernard MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 080924484 Ovize Michel MADS_RAPPORTEUR_1 081819064 Prunier Fabrice MADS_RAPPORTEUR_2 068254768 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Stress vasculaire et tissulaire en transplantation : microparticules et environnement (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 412404 176973141 ddc:570 ddc:610 Morel Olivier Ovize Michel Geny Bernard Ovize Michel Prunier Fabrice École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Stress vasculaire et tissulaire en transplantation : microparticules et environnement (Strasbourg) PDF 13894936