Conception, développement et synthèse de ligands du TSPO dans le but de traiter les maladies neurodégénératives
Conception, development and synthesis of TSPO ligands to treat neurodegenerative diseases
TSPO
Neurostéroïdes
Neuroprotection
Prégnénolone
Alloprégnanolone
Alzheimer
Solubilité
Buchwald-Hartwig
3-amino-3
4-dihydroquinolin-2-ones
Imidazo[1,2-c]quinazolin-2-ones
TSPO
Neurosteroids
Neuroprotection
Pregnenolone
Allopregnanolone
Alzheimer
Solubility,
Buchwald-Hartwig
3-amino-3
4-dihydroquinolin-2-ones
Imidazo[1,2-c]quinazolin-2-ones
547.7
615.19
Protéines de liaison
Prégnénolone
Stéroïdes
Cyclisation (chimie)
Neuroprotecteurs
Maladies neurodégénératives
Dissertations universitaires
Les neurostéroïdes sont des composés endogènes qui peuvent moduler la transmission synaptique et avoir un effet neuroprotecteur dans les maladies neurodégénératives. Les systèmes régulant leur biosynthèse ne sont pas connus mais la première étape de celle-ci peut être régulée par la protéine TSPO. Cette protéine mitochondriale facilite le transport du cholestérol vers l’intérieur de la mitochondrie pour y être métabolisé en prégnénolone. Ce stéroïde est le précurseur principal de la biosynthèse des neurostéroïdes et l’utilisation in vitro de ligands du TSPO permet d’augmenter sa sécrétion. Dans ce travail de thèse, nous avons ainsi cherché à développer de nouvelles familles de ligands solubles du TSPO augmentant la sécrétion de prégnénolone. Le développement de ces nouvelles familles a nécessité la réalisation d’une méthodologie de synthèse faisant intervenir une réaction de cyclisation pallado-catalysée de type Buchwald-Hartwig. Une étude de solubilité des composés synthétisés a été effectuée expérimentalement, leur activité a été évaluée par des méthodes fonctionnelles et leur effet neuroprotecteur a été testé sur un modèle cellulaire de la maladie d’Alzheimer.
Neurosteroids are endogenous compounds which can alter the synaptic transmission and enhance neuroprotection in neurodegenerative diseases. The systems that regulates their biosynthesis are not described but its first step ca be regulated by the TSPO. This mitochondrial protein facilitates the transport of cholesterol to the mitochondrial matrix to be metabolized in pregnenolone. This steroid is the precursor of neurosteroid biosynthesis and in vitro use of TSPO ligands induces its secretion. For this project, we looked forward to develop new families of soluble TSPO ligands that can increase pregnenolone production. The access to 3-amino-3,4-dihydroquinolin-2-ones required the establishment of a synthesis methodology of a palladium-catalyzed cyclization following Buchwald-Hartwig amination. A solubility study of synthesized compound was performed, their activity was established based on functional assays and their neuroprotective effect was evaluated on a cellular model of Alzheimer disease.
Electronic Thesis or Dissertation
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fr
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8863114
Université de Strasbourg
Strasbourg
2016-12-31
https://theses.hal.science/tel-01340864
application/pdf
7553284
https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2015/Halle_Francois_2015_ED222.pdf
https://theses.fr/2015STRAF054/abes
https://theses.hal.science/tel-01340864
https://theses.hal.science/tel-01340864
Hallé
François
1989-05-07
FR
188622810
21115788
https://theses.fr/2015STRAF054
2015STRAF054
https://doi.org/10.70675/406770b6z4f47z49cfz9a2dz8f123968b8fa
2015-12-03
Chimie organique
Strasbourg
131056549
Doctorat
Docteur es
non
oui
Bihel
Frédéric
MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1
177118180
Schmitt
Martine
MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2
079364020
Miesch
Michel
MADS_PRESIDENT_DU_JURY
111968518
111968518
Lacapère
Jean-Jacques
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032761635
Dallemagne
Patrick
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070308551
Aucagne
Vincent
MADS_RAPPORTEUR_2
077138120
École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
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CH
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Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
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Frédéric
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École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
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