Conception de plateformes hétérocycliques originales et application à la découverte de nouveaux neutraligands des chimiokines CXCL12 et CCL17
Langue Français, Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 01/01/2019.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur : embargo illimité (communication intranet).
 
Auteur : Regenass, Pierre
Date de soutenance : 13-11-2015

Directeur(s) de thèse : Hibert, Marcel - Bonnet, Dominique

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie biologique et thérapeutique
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Chimiokines, Neutraligands
Mots-clés :
  • Chimiokines
  • Composés hétérocycliques
  • Sondes moléculaires
  • Cinétique chimique
Résumé : Les chimiokines forment une vaste famille de cytokines chimioattractantes surtout connues pour leur implication dans des phénomènes pro-inflammatoires. Ainsi, l’obtention de composés modulant l’action de ces protéines apparaît aujourd’hui comme un enjeu primordial. L’utilisation de petites molécules organiques capables d’interférer directement avec les chimiokines (concept de « neutraligands ») se révèle être une stratégie originale pour développer de nouveaux outils pharmacologiques ainsi que de potentiels agents thérapeutiques. Dans ce contexte, nous avons développé des neutraligands de la chimiokine CXCL12 pour des applications potentielles dans le traitement de l’asthme, du lupus ou de la maladie de Crohn. Des neutraligands radiomarqués ont également été développés afin d’étudier les paramètres pharmacocinétiques de ces dérivés. Dans une seconde partie, le concept de neutraligand a été également étendu avec succès à la chimiokine CCL17. Des études autour des aza-dicétopipérazines, châssis « drug-like », ont ainsi permis d’obtenir deux nouveaux neutraligands dont le potentiel thérapeutique va être évalué prochainement dans la dermatite atopique et l’asthme. Dans une dernière partie, nous avons cherché à élargir la diversité structurale autour des aza-dicétopipérazines en réalisant la synthèse de bi- et tricycles par cyclohydrocarbonylation, fonctionnalisés ensuite de manière diastéréosélective. L’accès à ces composés a également été optimisé en développant une réaction « one-pot » plus rapide et plus efficace permettant ainsi de faciliter la préparation de chimiothèques focalisées autour du motif aza-dicétopipérazine.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2015STRAF057
Type de ressource : Thèse