Design, synthesis and biological evaluation of novel uncharged bifunctional hybrid reactivators for organophosphorus nerve agent-inhibited human acetylcholinesterare
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 09/12/2025.
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Auteur : Sousa, Julien de
Date de soutenance : 08-12-2015

Directeur(s) de thèse : Baati, Rachid - Brown, Richard C.D.

Président : Pale, Patrick
Rapporteur(s) : Delmas, Agnès F. - Linclau, Bruno
Membre(s) du jury : Timperley, Christopher M. - Nachon, Florian

Établissement de soutenance : Strasbourg - University of Southampton
Laboratoire : Institut de Chimie et Procédés pour l'Energie, l'Environnement et la Santé (Strasbourg ; 1997-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie

Mots-clés libres : Réactivateurs, Acétylcholinestérase, Hybrides, Oximes, Neurotoxiques organophosphorés
Mots-clés :
  • Anticholinestérasiques
  • Phosphore -- Composés organiques
  • Oximes
  • Agents neurotoxiques
  • Tacrine
Résumé : Ce projet à caractère dual civil et militaire vise à développer de nouvelles contre-mesures médicales d’urgences hautement efficaces en cas d’intoxications accidentelles ou volontaires aux organophosphorés toxiques (gaz de combat et pesticides). Ces poisons agissent comme des inhibiteurs irréversibles de l’acétylcholinestérase, enzyme clé principalement localisé dans notre système nerveux, par phosphorylation du site actif enzymatique. Cependant, un nucléophile puissant capable de pénétrer jusqu’au site actif de la protéine peut également l’hydrolyser. Notre recherche réside sur l’élaboration de molécules hybrides possédant deux systèmes clés : une partie réactivatrice neutre capable de restaurer l’activité enzymatique et un ligand du site périphérique capable de vectoriser la structure hybride à l’entrée du site actif. Une librairie de nouveaux hybrides bifonctionnels a ainsi été synthétisée, évaluée et décrite dans ces travaux de thèse. L’ensemble de ces hybrides démontre une activité égale ou supérieure à celle des réactivateurs de référence. Nous avons même découvert le premier hybride universel surpassant l’activité de réactivation des antidotes actuellement commercialisés pour des intoxications aux gaz de combat et aux pesticides.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2015STRAF058
Type de ressource : Thèse