Note ABES Conception et synthèse d’iminosucres di- à tétravalents comme sondes mécanistiques et agents thérapeutiques potentiels Design and synthesis of di- or tetravalent iminosugars as mechanistic probes and potential therapeutic agents Iminosucres Multivalence Inhibiteurs de glycosidase Mucoviscidose Protéine CFTR Correcteur Maladie de Gaucher Β-Glucocérébrosidase Chaperons pharmacologiques Chimie click C-Glycoside Iminosugars Multivalency Glycosidase inhibitors Cystic fibrosis CFTR corrector Gaucher’s disease Β-Glucocerebrosidase Pharmacological chaperones C-Glycoside Click chemistry 547.2 Glucocérébrosidase Molécules chaperonnes Antienzymes Chimie click Iminosucres Dissertations universitaires Dans un contexte où les iminosucres multivalents représentent, en tant qu’inhibiteurs puissants de glycosidases, des structures privilégiées pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques, nous nous sommes intéressés à ce type de composés pour le traitement de deux maladies génétiques rares. Le premier axe de recherche a consisté à synthétiser des iminosucres di- à tétravalents en série 1-désoxymannojirimycine dans le but d’inhiber l’α1,2-mannosidase I du réticulum endoplasmique qui est impliquée dans la destruction de la protéine delF508-CFTR chez les malades atteints de la mucoviscidose. Un effet multivalent fort sur la correction de cette protéine mutée a alors été mis en évidence avec un composé trivalent basé sur le pentaérythritol. Efficace à des concentrations submicromolaires, ce dernier s’est montré 140 fois plus efficace que le modèle monovalent correspondant. Le second axe de recherche a consisté à identifier de nouveaux chaperons pharmacologiques de la β-glucocérébrosidase, l’enzyme lysosomale impliquée dans la maladie de Gaucher. Pour cela, nous avons préparé une série d’iminosucres hétérodivalents conçus pour cibler simultanément le site actif et un site secondaire de cette enzyme. Même si cet objectif n’a pas encore été atteint, nous avons malgré tout mis en évidence des chaperons monovalents capables de quasiment quadrupler l’activité de la β-glucocérébrosidase portant la mutation G202R. En marge de ces deux axes principaux, une sonde mécanistique basée sur un C-glycoside multivalent a également été développée dans le but de préciser les mécanismes à l’origine des effets multivalents puissants observés pour l’inhibition des glycosidases. Because multivalent iminosugars represent, as potent glycosidase inhibitors, privileged structures for the design of novel drugs, we took a particular interest in this class of compounds for the treatment of two rare genetic diseases. The first research topic was dedicated to the synthesis of di- to tetravalent iminosugars in the 1-deoxymannojirimycin series in order to inhibit the endoplasmic reticulum α1,2-mannosidase I involved in the destruction of delF508-CFTR, the mutant protein responsible of cystic fibrosis. A strong multivalent effect for restoring its activity in cells was reported with a trivalent analogue based on pentaerythritol. This submicromolar corrector was found to be 140-fold more potent than the corresponding monovalent model. The second research topic focused on the identification of novel pharmacological chaperones of the β-glucocerebrosidase, the lysosomal enzyme involved in Gaucher’s disease. For this purpose, we developed a series of heterodivalent iminosugars designed to both bind to the active site and a secondary site of the enzyme. This goal could not be reached yet, nevertheless we identified monovalent chaperones which were able to fourfold increase β-glucocerebrosidase activity in G202R cell lines. Next to these main research topics, a mechanistic probe based on a multivalent C-glycoside was also developed to investigate the multivalent effect of iminosugar clusters in glycosidase inhibition. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 5256817 Université de Strasbourg Strasbourg 2016-12-31 https://theses.hal.science/tel-01674195 application/pdf 5154835 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2015/Stauffert_Fabien_2015_ED222.pdf http://www.theses.fr/2015STRAF061/abes https://theses.hal.science/tel-01674195 https://theses.hal.science/tel-01674195 https://theses.hal.science/tel-01674195 Stauffert Fabien 1989-02-23 FR 192056883 40811600 https://theses.fr/2015STRAF061 2015STRAF061 https://doi.org/10.70675/ed591699z2e3dz4a0aza49bz34cb48305479 2015-11-27 Chimie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Compain Philippe MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 121973298 Colobert Françoise MADS_PRESIDENT_DU_JURY 06045654X 06045654X Vauzeilles Boris MADS_RAPPORTEUR_1 167140558 167140558 Poisson Jean-François MADS_RAPPORTEUR_2 112878288 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 CH 156504081 Laboratoire de chimie moléculaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 223254 157500950 ddc:540 Compain Philippe Colobert Françoise Vauzeilles Boris Poisson Jean-François École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg) Laboratoire de chimie moléculaire (Strasbourg) PDF 5256817 confidentialité 2015-11-27 2017-01-01 confidentialité 2015-11-27 2017-01-01 restriction 2015-11-27 2018-01-01 restriction 2015-11-27 2018-01-01 confidentialité 2015-11-27 2017-01-01