Note ABES Implication de la macroautophagie des lymphocytes dans la réponse humorale normale et pathologique Implication of lymphocytes macroautophagy in humoral immune response Autophagie Présentation antigénique Réponse humorale normale Auto-immunité Lymphocytes Réponse humorale pathologique Autophagy Antigens presentation Normal humoral responses Autoimmunity Lymphocytes Pathologic humoral responses 571.96 572.8 Lupus érythémateux aigu disséminé Aspect moléculaire Autoimmunité Lymphocytes -- Immunologie Autophagie Homéostasie L’autophagie est un processus catabolique lié aux lysosomes. L’autophagie joue un rôle dans la biologie des lymphocytes et dans la réponse immunitaire en générale. Nous avons montré une dérégulation de l’autophagie dans les lymphocytes provenant de souris développant un lupus et de patients atteints d’un lupus érythémateux disséminé. Nous avons ensuite cherché à définir le rôle potentiel de l’autophagie des lymphocytes dans l’activation et le maintien des réponses humorales normales et pathologiques. Ainsi, nous avons généré des souris déficientes en autophagie spécifiquement dans les lymphocytes B. Ces modèles de souris nous ont permis de montrer que l’autophagie ne jouait pas de rôle majeur dans la mise en place de la réponse immunitaire humorale à court terme. Cependant, l’étude du même modèle murin sur fond génétique prédisposant à une auto-immunité systémique a démontré un rôle de l’autophagie dans la production d’auto-anticorps anti-nucléaires et dans le maintien d’un fort nombre de plasmocytes. L’autophagie est donc importante pour l’initiation de l’activation des lymphocytes B et leur survie en contexte d’auto-immunité à long terme. Ce modèle nous a également permis de montrer que l’absence d’autophagie lors de la stimulation du BCR compromet sa polarisation, conjointe à celle des molécules complexe majeur d’histocompatibilité de classe II et des lysosomes. Ce phénomène est important dans la mise en place de la synapse immunologique, structure qui permet la dégradation et l’internalisation d’antigène particulaires. Nous avons pu mettre en évidence que l’inhibition de l’autophagie impacte effectivement la présentation d’antigènes particulaires internalisés via le BCR aux lymphocytes T. Ainsi, la modulation de l’autophagie dans les lymphocytes pourrait permettre à plusieurs niveaux de limiter l’activation et la survie des lymphocytes autoréactifs dans le contexte de maladies auto-immunes. Macroautophagy, called autophagy, is a catabolic lysosomal process. Macroautophagy was recently shown to regulate the immune response especially by regulating lymphocyte biology. We demonstrated that autophagy is deregulated in T cells from lupus mouse models and patients suffering from systemic lupus erythematosus. We suggest that autophagy could regulate the survival of autoreactive lymphocytes during lupus. We then wanted to better understand the role of autophagy in normal and pathologic humoral responses. We have generated mouse models conditionally deficient for ATG5 in B cells. In accordance with previous studies, we show that autophagy is dispensable for B cell survival and activation under short-term B cell receptor (BCR) activation. We then investigated long-term immunity on a spontaneous model of autoimmunity. In autoimmune-prone mice deficient for autophagy in B cells, we demonstrate that autophagy is important to maintain high levels of anti-nuclear auto-antibodies, and high number of long-lived plasma cells in the bone marrow. With these same mouse models, we show that autophagy contributes to the polarization of internalized BCR after stimulation, together with the recruitment of lysosomes and MHCMII molecules-containing compartments. The polarization of B cells is particularly important for the acquisition of particulate antigens for B cells. We postulate that ATG5 and possibly the autophagic machinery could facilitate the formation of the immune synapse. We indeed demonstrate that presentation of immobilized antigens to T cells is compromised in the absence of ATG5 in B cells. Thus, modulating autophagy in lymphocytes, could limit at several levels the activation and/or survival of autoreactive lymphocytes during autoimmunity. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 16647878 Université de Strasbourg Strasbourg 2016-12-31 https://theses.hal.science/tel-01552763 application/pdf 19226813 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2015/Arnold_Johan_2015_ED414.pdf http://www.theses.fr/2015STRAJ022/abes https://theses.hal.science/tel-01552763 https://theses.hal.science/tel-01552763 https://theses.hal.science/tel-01552763 https://theses.hal.science/tel-01552763 Arnold Johan 1986-02-25 FR 194669602 40401570 https://theses.fr/2015STRAJ022 2015STRAJ022 https://doi.org/10.70675/752b748fzc976z434ez99bbza4f618951d21 2015-06-01 Immunologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Muller Sylviane MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 061391050 Imler Jean-Luc MADS_PRESIDENT_DU_JURY 033866074 Imler Jean-Luc MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 033866074 Münz Christian MADS_RAPPORTEUR_1 19061742X Zouali Moncef MADS_RAPPORTEUR_2 033996903 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg ; 2013-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 156771659 256678 ddc:570 Muller Sylviane Imler Jean-Luc Imler Jean-Luc Münz Christian Zouali Moncef École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg) PDF 16647878 confidentialité 2015-06-01 2017-06-30 confidentialité 2015-06-01 2017-06-30 confidentialité 2015-06-01 2017-06-30 confidentialité 2015-06-01 2017-06-30