Evaluation des effets anticarcinogéniques de la flavagline synthétique FL3 sur les cellules souches cancéreuses : caractérisation des mécanismes moléculaires mis en jeu
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
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Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 30/12/2016 (communication intranet).
Auteur : Emhemmed, Fathi
Date de soutenance : 18-09-2015
Directeur(s) de thèse : Muller, Christian D.
Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Médecine et santé
Mots-clés libres : Cellules souches cancéreuse, Apoptose, Différenciation, Flavaglines
Mots-clés :
- Cellules souches
- Différenciation (biologie)
- Cellules cancéreuses
- Récepteurs -- Effets des médicaments
- Anticancéreux
- Mécanisme d'action
- Pharmacodynamie
- Benzofurane
- Dérivés
- Apoptose
Résumé : Il est connu aujourd'hui qu'une petite sous-population de cellules au sein des tumeurs possède une puissante capacité d'auto-renouvellement et est impliquée dans la progression tumorale, l'agressivité et la résistance à la fois à la chimiothérapie et la radiothérapie. Ces cellules, nommées cellules souches cancéreuses(CSC), sont connues pour exprimer les facteurs de souchitude Oct4 et Nanog, quand elles sont pluripotentes. Le but de ma thèse était d'analyser les effets de petites molécules pharmacologiques en mesure de cibler chez les SCCces régulateurs d'auto-renouvellement, afin d'apporter de nouvelles thérapies efficaces contre le cancer. Plus précisément, ma thèse avait pour but d'étudier l'activité anticancéreuse sélective d'une flavagline synthétique, à savoir FL3, sur un modèle de SCC peu différencié et très malin (tératocarcinome) qui exprime les facteurs de souchitude. Nous avons également utilisé un modèle de cellules souches normales restreintes (NSC) (de type fibroblastique), pour évaluer l'effet sélectif de ce médicament. Nous avons constaté que, contrairement aux NSCs, FL3 était capable de déclencher un processus pro-apoptotique mitochondriale dans les CSCs, via l'activation dep38 MAPK et de la cas pase 3, suivie par une régulation négative de Oct4 et Nanog. Nous avons ensuite étudié le mécanisme moléculaire impliqué dans la protection des NSCs contre les effets cytotoxiques de la drogue. Nous avons constaté que FL3 active sélectivement les protéines pro-survie Akt et Bad dans les NSCs. En effet, l'inhibition de la sur-expression de ces protéines a déclenché un processus pro-apoptotique lié à la caspase-3 dans les NSCs traitées par FL3. Dans une deuxième étape, nous avons montré que FL3 à faible concentration, était capable d'induire la différenciation des CSCs par la régulation négative de l'expression d'Oct4 et de Nanog, tant au niveau de la traduction que de la transcription. Cet effet a coïncidé avec une régulation à la hausse de l'expression de plusieurs marqueurs neuronaux. Pris dans leur ensemble, les résultats présentés dans ma thèse démontrent clairement que la flavagline synthétique FL3 est un composé anticancéreux puissant, agissant comme un agent sélectif pro-apoptotique et pro-différenciation sur les cellules souches cancéreuses, sans effets sur les cellules souche normales.
Type de contenu : Text
Format : PDF
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2015STRAJ042
Type de ressource : Thèse
