Exploration structurale et dynamique du phénomène d'activation des récepteurs P2Xs par de nouveaux outils optochimiques
Exploration of the P2X pore gating mechanism using novel optochemical tools
P2XR
Azobenzènes
Optogating
Sonde moléculaire
P2XR
Azobenzene
Optogating
Photo-switchable tweezers
615.7
616.8
660.63
Neurobiologie moléculaire
Récepteurs purinergiques P2X
Optogénétique
Complexes récepteur-ligand
Azobenzène
Dérivés
Sondes moléculaires
Les récepteurs purinergiques P2Xs sont impliqués dans de nombreux processus physiopathologiques et représentent des cibles thérapeutiques majeures. Leur étude souffre néanmoins d’un manque de molécules pharmacologiques sélectives des différents sous-types et les mécanismes impliqués dans les transitions allostériques restent putatifs.Nous avons développé des outils optochimiques innovants, dérivés d’azobenzènes permettant une maîtrise spatiale et temporelle inégalée de la fonctionnalité du récepteur : d’une part,un outil dérivé d’une stratégie de pharmacologie optogénétique contrôlant l’activité d’un récepteur ingéniéré et d’autre part, une sonde moléculaire capable d’induire des mouvements entre des résidus au sein de la protéine et d’étudier les mécanismes lors de l’activation. Ces travaux nous ont permis de proposer un nouveau mécanisme d’activation du récepteur. Ces deux outils pourraient être utilisés sur d’autres cibles pour des investigations moléculaires et physiologiques.
Purinergic P2X receptors are implicated in a diverse range of physiopathological processes and are therefore promising therapeuthic target. Their study suffers from the lack of pharmacological tools selective of one subtype only and mechanisms by which the receptor switches between different conformational states remain elusive.We have developed novel optochemical tools based on azobenzene derivatives to obtain a spatio temporal control of the functionality of the receptor. Inspired by optogenetic pharmacology, we have designed an engineered receptor to control electrical activity of cultured neurons. Molecular photo-switchable tweezers have been developed to explore allosteric transitions of the protein and giving new insights into the P2X pore gating mechanism. This approach provides data enabling us to purpose a new model of the active state. The versability of the two strategies makes these tools promising for molecular and physiological studies of other membrane proteins.
Electronic Thesis or Dissertation
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fr
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16247383
Université de Strasbourg
Strasbourg
2016-12-31
https://theses.hal.science/tel-01372903
application/pdf
21000229
https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2015/Habermacher_Chloe_2015_ED414.pdf
http://www.theses.fr/2015STRAJ050/abes
https://theses.hal.science/tel-01372903
https://theses.hal.science/tel-01372903
https://theses.hal.science/tel-01372903
https://theses.hal.science/tel-01372903
https://theses.hal.science/tel-01372903
Habermacher
Chloé
1988-04-27
FR
195386280
40611854
https://theses.fr/2015STRAJ050
2015STRAJ050
https://doi.org/10.70675/a3fc42d3zca93z4cf4z98cfz29df9d34a3a3
2015-09-25
Neurobiologie moléculaire
Strasbourg
131056549
Doctorat
Docteur es
non
oui
Grutter
Thomas
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170545598
Hibert
Marcel
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Corringer
Pierre-Jean
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Rondard
Philippe
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176742069
École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
MADS_ECOLE_DOCTORALE_1
VS
156502844
Chémo-biologie synthétique et thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
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ddc:610
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Grutter
Thomas
Hibert
Marcel
Corringer
Pierre-Jean
Rondard
Philippe
École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg)
Conception et application de molécules bioactives (Strasbourg)
PDF
16247383