Etude des voies signalétiques impliquées dans la résistance aux agents thérapeuthiques dans le carcinome à cellules rénales humain
Study of signaling pathways involved in resistance to therapeuthic agents in human renal cell carcinoma
Carcinome rénal
Résistance au traitement
Cytotoxiques
Thérapies ciblées
Angiogénine
Lim1
Renal carcinoma
Resistance to treatment
Cytotoxic agents
Targeted therapy
Angiogenin
Lim1
572.8
616.99
615.7
Rein
Cancer -- Thérapeutique
Anticancéreux
Antiangiogéniques
Résistance aux médicaments
Transduction du signal cellulaire
Apoptose
Le carcinome à cellules rénales (CCR) se caractérise par une résistance importante aux thérapies. Notre hypothèse était que des voies signalétiques prolifératives, anti-apoptotiques et/ou angiogéniques sont mises en jeu dans la résistance aux thérapies. Il s’agissait de mesurer la sensibilité de lignées cellulaires de CCR humain à différentes classes thérapeutiques in vitro et in vivo. Une étude pilote a été réalisée sur la base de xénogreffes de la lignée A498 chez la souris nude, puis exploitée pour des analyses sur biopuces à protéines afin d’identifier les voies de signalisation induites par le sunitinib. In vitro, les lignées cellulaires de CCR se sont révélées sensibles aux thérapies indépendamment du statut VHL. In vivo, la lignée A498 est apparue résistante au sunitinib. L’approche par biopuces a montré que plusieurs protéines de l’angiogenèse sont modulées sous l'effet du traitement, notamment l’angiogénine. Il n’y a pas de modification de l’expression des protéines de l’apoptose testées. Les formes phosphorylées d’Akt sont également augmentées dans les tumeurs traitées, de même que Lim1 alors que la forme phosphorylée de NFκB est diminuée. Ce travail a ainsi identifié de potentielles cibles impliquées dans les mécanismes de résistance et devraient permettre de définir de nouvelles options thérapeutiques dans le cancer du rein.
The renal cell carcinoma is characterized by a high resistance to therapies. Our working hypothesis was that proliferative signaling pathways, anti-apoptotic and / or angiogenic are involved in resistance to therapies. Thus, as part of this thesis, we measured the sensitivity to chemotherapy and targeted therapies in kidney cancer cell lines in vitro as well in vivo.A pilot study was conducted on the basis of the A498 cell line xenografts in nude mice, and then used for analysis on proteome arrays to identify the signaling pathways induced by sunitinib. In vitro, the cell lines of RCC were sensitive to therapy regardless of the VHL status. In vivo, the line A498 appeared resistant to sunitinib. The approach using the proteome array has shown that several angiogenesis proteins are modulated as a result of treatment, including angiogenin. There was no change in the expression of proteins of apoptosis. Phosphorylated forms of Akt were also increased in the treated tumors, as well as Lim1 whereas the phosphorylated form of NFkB was reduced. This work has identified potential targets involved in resistance mechanisms and should define new therapeutic options in renal cancer.
Electronic Thesis or Dissertation
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Université de Strasbourg
Strasbourg
2016-12-31
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3100971
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Mouracade
Pascal
1976-04-26
FR
182031306
40406433
https://theses.fr/2015STRAJ055
2015STRAJ055
https://doi.org/10.70675/2dbdc8d5zc60dz4fd4z9bc9zbf6eef342337
2015-09-30
Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Strasbourg
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Doctorat
Docteur es
non
oui
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Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg)
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