Note ABES Etude par génomique fonctionnelle des conséquences de la surexpression de TRIB1 et FKBP11 dans les lymphocytes B au cours du lupus érythémateux systémique Study by functional genomics of TRIB1 and FKBP11 overexpression in B cells during systemic Lupus érythémateux systémique Lymphocyte B Trib1 Fkbp11 Modèles murins Génomique fonctionnelle Systemic Lupus Erythematosous B cell Trib1 Fkbp11 Murine models Functional genomics 572.8 571.96 616.9 Génomique Autoimmunité Lymphocytes B Modèles animaux Lupus érythémateux aigu disséminé Aspect moléculaire Transcriptome Analyse de profil d'expression de gènes Dissertations universitaires Le lupus érythémateux systémique est une maladie autoimmune systémique caractérisée par des lésions multiviscérales et la production d’autoanticorps (ex : anticorps anti-ADN double brin (db)) par les lymphocytes B (LB), qui jouent un rôle central dans la physiopathologie lupique. L’étiologie du lupus est à la fois environnementale et génétique. Dans le but d’identifier des anomalies génétiques intrinsèques aux LB, le laboratoire a réalisé une analyse transcriptomique sur les LB de patients lupiques en phase quiescente et a montré une surexpression des gènes TRIB1 et FKBP11 comparé aux sujets sains.Afin d’étudier les conséquences de la surexpression de ces gènes sur la fonction des LB et le développement d’une autoimmunité, nous avons généré une lignée murine conditionnelle spécifique, surexprimant Trib1 dans les LB à partir du stade précoce pro-préB et une lignée murine transgénique surexprimant Fkbp11 de façon ubiquitaire. La surexpression de Trib1 ne modifie pas l’homéostasie lymphocytaire mais induit une diminution de la production de certaines Ig : 1) les IgG1 dans le sérum à l’état basal et après une stimulation de LB in vitro ; 2) les IgM anti-OVA (Ovalbumine) après immunisation in vivo avec de l’OVA ; 3) les IgM anti-ADNdb dans le cas d’une immunisation par le LPS. Cette anomalie de la production des Ig semble provenir d’un défaut de sécrétion. De plus nous avons généré une lignée cellulaire B surexprimant Trib1 qui nous a permis de confirmer le phénotype et d’identifier des partenaires potentiels de Trib1 par technique de protéomique. La surexpression du gène Fkbp11, est, quant à elle, suffisante à induire des signes de la maladie lupique chez la souris âgée de 8 mois, tels qu’une rupture de tolérance (caractérisée par la production d’autoanticorps) et une initiation de la différenciation plasmocytaire. En conclusion, Trib1 pourrait exercer un rôle d’immunosupresseur et sa surexpression dans les LB lupiques pourrait constituer un nouveau mécanisme de régulation des LB pendant la phase de rémission du lupus, alors que Fkbp11 semble contribuer à la pathologie lupique. La description de ces deux nouvelles voies biologiques pourrait mener à une meilleure compréhension de la maladie et conduire à de potentielles applications thérapeutiques. Systemic Lupus Erythematosous (SLE) is an autoimmune disease characterized by an inflammation of various tissues and a high production of autoantibodies (autoAb) (for example: anti-double-stranded(ds)DNA) by B cells, central actors in the physiopathology of lupus. The etiology of SLE includes both genetics and environmental factors. Looking for B cell genetic abnormalities during lupus, our B cell microarray analysis in quiescent SLE patients pointed to the overexpression of TRIB1 and FKBP11 compared to B cells from healthy controls.In order to study the consequences of these expression deregulations on B cell function and autoimmunity development, we generated a B-cell specific Trib1-KI mouse line, overexpressing Trib1 in B cells, starting from a very immature stage (pro-pre B) and a transgenic mouse overexpressing Fkbp11 ubiquitously. Trib1 overexpression induces a normal B cell homeostasis but a decrease in the production of some immunoglobulins (Ig): 1) IgG1 subclass in the serum, at a basal level and after an in vitro stimulation of splenic B cells; 2) Anti-OVA (Ovalbumine) IgM after immunization in vivo with OVA; 3) Anti-dsDNA IgM after immunization with LPS. This abnormal production of Ig seems to be linked to a defect in Ig secretion process. In addition, we developed a murine B cell line overexpressing Trib1 that let us to confirm the Ig production deficiency and to identify potential Trib1’s partners in B cells. In contrast, Fkbp11 overexpression, leads to some features of lupus disease in 8-month-aged-mice, including a tolerance breakdown (characterized by autoantibody production) and the initiation of plasma cell differentiation. In conclusion, Trib1 could exert an immunosuppressive role and its overexpression in SLE could constitute a new mechanism of B cell regulation during remission phases, whereas Fkbp11 seems rather to contribute to lupus physiopathology. Thus, the description of these two biological pathways could bring new insights into the comprehension of lupus disease and could also potentially lead to the development of new therapeutic applications. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 11773624 Université de Strasbourg Strasbourg 2016-12-31 https://theses.hal.science/tel-01681659 application/pdf 11454723 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2015/SIMONI_Lea_2015_ED414.pdf http://www.theses.fr/2015STRAJ063/abes https://theses.hal.science/tel-01681659 https://theses.hal.science/tel-01681659 https://theses.hal.science/tel-01681659 https://theses.hal.science/tel-01681659 Simoni Léa 1989-11-06 FR 195696816 40701172 https://theses.fr/2015STRAJ063 2015STRAJ063 https://doi.org/10.70675/887191a5zef00z4af6zb40fz65ecde35ee08 2015-10-23 Immunologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Soulas-Sprauel Pauline MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 085916390 Chan Susan MADS_PRESIDENT_DU_JURY 167576747 Durandy Anne MADS_RAPPORTEUR_1 092684327 Oksenhendler Eric MADS_RAPPORTEUR_2 07452450X École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg ; 2013-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 156771659 256678 ddc:570 ddc:610 Soulas-Sprauel Pauline Chan Susan Durandy Anne Oksenhendler Eric École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg) PDF 11773624 confidentialité 2015-10-23 2018-01-01 confidentialité 2015-10-23 2018-01-01 restriction 2015-10-23 2018-01-01 confidentialité 2015-10-23 2018-01-01 confidentialité 2015-10-23 2018-01-01