Note ABES Stratégie de sensibilisation des tumeurs des voies aérodigestives supérieures aux anti-EGFR et résistance induite : induction de HIF-2 et opportunité thérapeutique Sensitization of head and neck squamous cell carcinoma to anti-EGFR therapy and acquired resistance : HIF-2 induction and therapeutic opportunity Radiothérapie Cancers des VADS Cetuximab EGFR MTOR HIF-1 HIF-2 Rapamycine Radiotherapy Head and neck cancer Cetuximab EGFR MTOR HIF-1 HIF-2 Rapamycin 615.7 616.99 Facteur de croissance de l'épiderme Récepteurs -- Effets des médicaments Pharmacologie gastroentérologique Sirolimus Cétuximab Voies aéro-digestives supérieures Cancer -- Radiothérapie Les traitements des cancers des VADS reposent sur la chirurgie, la radiothérapie, et la chimiothérapie. Malgré ces traitements, la survie globale des patients à 5 ans est de l’ordre de 50%. Les causes d’échec thérapeutique sont dues au profil de résistance des tumeurs. Le ciblage de l’axe EGFR/mTOR/HIF-1 par une combinaison de rapalogues et d’anti-EGFR a montré son efficacité sur certaines tumeurs solides. L’objet de ce travail de thèse a été de caractériser l’impact d’une combinaison de drogues à faibles doses sur des lignées cellulaires des VADS au moyen d’une approche pharmacologique et moléculaires. Nos résultats montrent que la combinaison de la rapamycine (5nM) au cetuximab (2,5μg/ml) diminue la survie clonogénique des cellules et permet une inhibition du facteur de transcription HIF-1α. Cette combinaison de drogue améliore l’efficacité de la radiothérapie. En revanche, l’induction de HIF-2a induite par le traitement provoque la résistance des cellules aux traitements par, et une rechute rapide des tumeurs in vivo. L’inhibition de HIF-2 permet une inhibition de la survie cellulaire d’environ 100% dans un modèle résistant. Management of HNSCC relies on surgery, radiotherapy, and chemotherapy. Despite these treatments, the 5 years overall survival of patient is lower than 50%. Main causes of therapeutic failure are due to the profile of resistance of tumors. The efficacy of a combination rapalogues and anti-EGFR therapies in targeting the EGFR/mTOR/HIF-1 axis in solid tumors was shown previously. In this PhD work, we have evaluated the impact of a low-dose drug combination on head and neck cancer cells lines with a pharmacological and molecular approach. We show that the combination of rapamycine (5nM) and cetuximab (2,5μg/ml) efficiently inhibits the HIF-1 transcription factor and impairs cell clonogenic survival. The efficacy of radiation therapy is improved by this drug combination. However, cell resistance to the treatment is acquired via the induction of HIF-2 in our resistant model cell line. This induction is associated with more tumor relapse in tumors mice xenograft. The inhibition of HIF-2 achieves a dramatic drop of cell clonogenic survival to < 1%. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 5435108 Université de Strasbourg Strasbourg 2016-12-31 https://theses.hal.science/tel-01380979 application/pdf 6548251 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2015/Coliat_Pierre_2015_ED414.pdf http://www.theses.fr/2015STRAJ067/abes https://theses.hal.science/tel-01380979 https://theses.hal.science/tel-01380979 https://theses.hal.science/tel-01380979 Coliat Pierre 1983-05-05 FR 195728149 40814152 https://theses.fr/2015STRAJ067 2015STRAJ067 https://doi.org/10.70675/e6a3e389z5d58z4273z93e7z512bbd66f27d 2015-11-19 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Jung Alain MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 184502373 Milano Gérard MADS_PRESIDENT_DU_JURY 067393276 Dufour Patrick MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 034394257 Milano Gérard MADS_RAPPORTEUR_1 067393276 Deutsch Eric MADS_RAPPORTEUR_2 157876403 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Progression tumorale et micro-environnement. Approches translationnelles et épidémiologie (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 176973990 245026 ddc:610 Jung Alain Milano Gérard Dufour Patrick Milano Gérard Deutsch Eric École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Progression tumorale et micro-environnement. Approches translationnelles et épidémiologie (Strasbourg) PDF 5435108