Evaluation des effets anticancéreux de composés pharmacologiques sur les cellules souches cancéreuses et leurs descendants : caractérisation des mécanismes moléculaires
Langue Français
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Auteur : Ali-Azouaou, Sarah
Date de soutenance : 18-12-2015
Directeur(s) de thèse : Muller, Christian D. - Lobstein, Annelise
Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Pharmacologie
Classification : Médecine et santé
Mots-clés libres : Cellule souche cancéreuse, Apoptose, Oct4, Roopérol, Dérivés triterpéniques de type avicine
Mots-clés :
- Cellules souches
- Différenciation (biologie)
- Cellules cancéreuses
- Récepteurs -- Effets des médicaments
- Anticancéreux
- Mécanisme d'action
- Apoptose
- Résistance aux médicaments
- Pharmacodynamie
Résumé : Les cellules souches cancéreuses (CSCs) représentent une petite sous-population de cellules dans la tumeur qui sont capables de s'autorenouveler. Ce sont des cellules impliquées dans l'initiation et la croissance métastasique des tumeurs, ainsi que dans la résistance aux traitements conventionnels. Ces CSCs expriment les facteurs de pluripotence Oct4, Nanog et Sox2, lorsqu’elles sont fortement indifférenciées. Mon travail de thèse a consisté à analyser les effets anticancéreux de produits phytochimiques sur des CSCs. Nous avons ainsi étudié l’activité anti-carcinogénique sélective du roopérol sur un modèle de CSC tératocarcinomale. Le roopérol entraîne un processus pro-apoptotique et induit l’activation de la p53 et de la caspase 3, via la formation intracellulaire d'espèces réactives d’oxygène (ERO), ce qui conduit à une chute de l'expression d’Oct4 et Nanog. Un tel effet n’est pas observé dans les cellules souches normales (CSNs). Nous avons donc étudié le mécanisme impliqué dans la résistance des CSNs au traitement par le roopérol. Ce dernier n'y provoque aucune formation de ERO, mais active sélectivement les protéines de pro-survie Akt et Bad. Dans une 2eme étude, nous avons examiné le potentiel anticancéreux sélectif de plusieurs dérivés triterpéniques de type avicine, issus de différentes espèces d’Albizzia africaines, sur un modèle de carcinome épidermoïde. Après criblage, nous avons choisi d'étudier plus en profondeur les mécanismes moléculaires mis en jeu par le composé qui présentait la plus grande activité pro-apoptotique. Cette analyse a été effectuée dans un modèle de mélanome métastasique agressif connu pour exprimer Oct4. Nous démontrons que l'agent pharmacologique entraîne une apoptose sélective des cellules de mélanome, via une activation de la p38 MAPK et de la caspase 3, suivie d’une diminution de l’expression d’Oct4. Un tel effet apoptotique n’a pas été observé dans les cellules normales. Ces résultats permettent ainsi de mettre en évidence de nouveaux et puissants composés anticancéreux, capables d’induire sélectivement et in vitro l’apoptose des CSCs et leurs descendants, tout en épargnant les CSNs et leurs descendants.
Type de contenu : Text
Format : PDF
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2015STRAJ087
Type de ressource : Thèse
